Phytomedicine | 基于草本的血必凈注射液通過抑制膿毒癥肺損傷中ACLY/MYB/RIG-I軸改善血管內(nèi)皮功能障礙

【寫在前面】：本期推薦的是由中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院青島海洋科技中心海洋藥物及生物制品實(shí)驗室、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)部等研究團(tuán)隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示基于草本的血必凈注射液通過抑制ACLY/MYB/RIG-I軸心改善了膿毒癥相關(guān)肺損傷中的血管內(nèi)皮功能障礙。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Herbal-based Xuebijing injection ameliorated vascular endothelial dysfunction via inhibiting ACLY/MYB/RIG-I axis in sepsis-associated lung injury

背景

過度的內(nèi)皮促炎反應(yīng)是膿毒癥誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）的早期標(biāo)志。血必凈（XBJ）是一種中藥，在臨床實(shí)踐中被廣泛用于治療敗血癥。

目的

本研究旨在探討XBJ有益作用的分子機(jī)制。

方法

收集并分析了接受或不接受XBJ治療的膿毒癥患者的血漿樣本。腹腔注射LPS（10mg/kg）建立膿毒癥小鼠模型。在LPS攻擊前和LPS攻擊后分別腹腔注射XBJ（10ml/kg）兩次。評估肺損傷的嚴(yán)重程度以及炎癥和凝血水平。在體外，使用HUVEC探索XBJ及其化合物調(diào)節(jié)ACLY/MYB/RIG-I軸的機(jī)制。

結(jié)果

XBJ顯著降低了敗血癥患者血漿內(nèi)皮細(xì)胞（EC）損傷相關(guān)標(biāo)志物的水平。體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)表明，XBJ減輕了LPS誘導(dǎo)的肺損傷，降低了EC的炎癥和凝血激活水平。XBJ抑制ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）的磷酸化依賴性激活，從而抑制轉(zhuǎn)錄因子MYB的乙酰化依賴性核轉(zhuǎn)位。維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致NF-κB信號傳導(dǎo)和EC促炎和凝血激活受到抑制，從而進(jìn)一步緩解了敗血癥相關(guān)的ALI。此外，XBJ化合物槲皮素、阿魏酸、山奈酚和芍藥苷均通過與ACLY蛋白結(jié)合對下游MYB/RIG-I信號傳導(dǎo)的激活顯示出抑制作用。

結(jié)論

我們的研究揭示了XBJ在膿毒癥誘導(dǎo)的EC功能障礙和ALI中的一種新的調(diào)節(jié)機(jī)制。XBJ中的化合物抑制了ACLY的活性，從而通過減少轉(zhuǎn)錄因子MYB的乙酰化來抑制RIG-I的表達(dá)，從而減輕了敗血癥引起的EC活化和肺損傷。我們的研究結(jié)果為XBJ的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)，并為治療敗血癥的新治療靶點(diǎn)提供了線索。

圖文摘要

【前言】

膿毒癥被定義為一種危及生命的疾病，其特征是感染引起的免疫反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致多器官功能障礙。肺是膿毒癥進(jìn)展過程中最脆弱的器官。膿毒癥和敗血癥合并急性肺損傷（ALI）的患者死亡率較高，預(yù)后較差。膿毒癥相關(guān)性急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制包括免疫反應(yīng)失調(diào)、血管功能障礙、微循環(huán)變化和線粒體功能障礙。血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）沿著血管系統(tǒng)的內(nèi)表面排列，在感染后的全身反應(yīng)中起著重要作用。在敗血癥誘導(dǎo)的急性肺損傷期間，內(nèi)皮細(xì)胞向促炎、促粘附和促凝血表型轉(zhuǎn)變，通過促進(jìn)白細(xì)胞浸潤和血栓形成造成組織損傷。EC的過度激活被認(rèn)為是治療膿毒癥相關(guān)性ALI的重要治療靶點(diǎn)。

血必凈注射液（XBJ）是一種以造血化瘀湯配方為基礎(chǔ)的中藥制劑，由紅花、芍藥、川芎、丹參和當(dāng)歸五種中草藥組成。XBJ的主要活性化學(xué)成分是槲皮素、阿魏酸、山奈酚和芍藥苷。中國食品藥品監(jiān)督管理局（中國北京，編號Z20040033）于2004年批準(zhǔn)中藥XBJ用于臨床治療膿毒癥。XBJ顯著降低了多種炎癥因子的水平，緩解了膿毒癥患者的并發(fā)癥，從而提高了生存率。XBJ參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、凋亡、炎癥和凝血。盡管其對ALI的保護(hù)作用眾所周知，但XBJ的詳細(xì)分子機(jī)制尚不清楚。

在這項研究中，我們展示了XBJ在膿毒癥相關(guān)肺損傷中調(diào)節(jié)EC功能障礙的新機(jī)制。具體而言，XBJ抑制了ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）的磷酸化依賴性激活，從而抑制了轉(zhuǎn)錄因子MYB的乙酰化依賴性核轉(zhuǎn)位。因此，作為MYB的下游靶基因，維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致NF-κB信號傳導(dǎo)和EC激活受到抑制，從而進(jìn)一步緩解了膿毒癥相關(guān)的ALI。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了XBJ通過抑制ACLY/MYB/RIG-I軸改善膿毒癥相關(guān)EC功能障礙的分子機(jī)制的強(qiáng)大綜合理解，為XBJ在敗血癥相關(guān)ALI中的臨床應(yīng)用提供了新的理論依據(jù)。

【結(jié)果部分】

1.XBJ給藥減輕了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和膿毒癥患者的嚴(yán)重程度。

2.RIG-I/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)XBJ對LPS誘導(dǎo)的EC活化的抑制作用。

3.XBJ通過阻斷ACLY的活性抑制RIG-I/NF-κB信號傳導(dǎo)。

4.ACLY通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中MYB的乙酰化來促進(jìn)RIG-I/NF-κB信號傳導(dǎo)。

5.血必凈中不同化合物的HPLC色譜圖。

6.XBJ化合物對ACLY/MYB/RIG-I軸的個體有效性1。

7.XBJ化合物對ACLY/MYB/RIG-I軸的個體有效性2。

8.XBJ改善膿毒癥誘導(dǎo)的肺損傷的促炎反應(yīng)和凝血激活。

9.機(jī)制圖：XBJ通過抑制膿毒癥相關(guān)性肺損傷中的ACLY/MYB/RIG-I軸改善血管內(nèi)皮功能障礙。

【結(jié)論與討論】

總的來說，我們首次證明了以草藥為基礎(chǔ)的血必凈注射液通過抑制ACLY/MYB/RIG-I信號傳導(dǎo)來緩解敗血癥誘導(dǎo)的EC功能障礙和肺損傷。ACLY促進(jìn)MYB的乙酰化，導(dǎo)致MYB的核積累和下游RIG-I轉(zhuǎn)錄。此外，所有XBJ化合物均對ACLY/MYB/RIG-I軸顯示出抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了XBJ和XBJ化合物在膿毒癥中調(diào)節(jié)EC代謝和活化的潛在意義，突顯了中藥血必凈注射液治療膿毒癥相關(guān)EC功能障礙和肺損傷的巨大治療潛力。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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