賀福初等團(tuán)隊(duì)合作最新Nature子刊

腫瘤血栓（TT）會(huì)惡化腎細(xì)胞癌（RCC）的預(yù)后并使手術(shù)復(fù)雜化，但其形成機(jī)制仍不清楚。

2025年10月24日，國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心賀福初、王曉文和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院黃慶波、馬鑫共同通訊在Nature communications上在線發(fā)表題為“FAP+fibroblasts orchestrate tumor microenvironment remodeling in renal cell carcinoma with tumor thrombus”的研究論文。研究對(duì)患有或不患有TT的RCC患者的71個(gè)組織和48個(gè)切片進(jìn)行了綜合單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。細(xì)胞和空間圖譜揭示腫瘤血栓相關(guān)的腫瘤微環(huán)境存在獨(dú)特重塑特征，核心表現(xiàn)為FAP+成纖維細(xì)胞富集。這些FAP+成纖維細(xì)胞在空間上與高侵襲性癌細(xì)胞相鄰，且體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可促進(jìn)癌細(xì)胞惡性表型。

進(jìn)一步的單細(xì)胞多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤周細(xì)胞是FAP+成纖維細(xì)胞的來源之一，并揭示了周細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中核心轉(zhuǎn)錄因子的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。最后，臨床數(shù)據(jù)分析顯示，F(xiàn)AP+成纖維細(xì)胞高表達(dá)與患者不良預(yù)后相關(guān)，且可預(yù)測(cè)患者對(duì)以抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為基礎(chǔ)的治療響應(yīng)較弱。綜上，本研究證實(shí)FAP+成纖維細(xì)胞是驅(qū)動(dòng)伴腫瘤血栓腎細(xì)胞癌惡性進(jìn)展的關(guān)鍵因素，為該類難治性腎細(xì)胞癌的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

腎腫瘤是第三大最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。在RCC中，腫瘤可延伸至腎靜脈或下腔靜脈并形成腫瘤血栓（TTs），影響4~10%的RCC患者。TT的存在顯著影響RCC的臨床分期、手術(shù)策略和預(yù)后。既往研究已證實(shí)，腫瘤血栓是腎細(xì)胞癌的不良預(yù)后因素，與患者生存期縮短、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)。此外，高分級(jí)腫瘤血栓會(huì)增加手術(shù)復(fù)雜度與風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率進(jìn)一步上升。新輔助治療因有望通過縮小腫瘤血栓分級(jí)、縮短其長(zhǎng)度來簡(jiǎn)化手術(shù)操作并改善手術(shù)結(jié)局，已成為該類疾病的潛在治療策略。然而，由于多項(xiàng)臨床研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，目前針對(duì)伴腫瘤血栓腎細(xì)胞癌的新輔助治療尚未形成明確共識(shí)。因此，深入探究腫瘤血栓形成與進(jìn)展的機(jī)制，對(duì)于尋找潛在生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)、指導(dǎo)制定有效的新輔助治療方案至關(guān)重要。

最近的基因組研究表明，TT可能起源于原發(fā)腫瘤（PT）的亞克隆，具有極少的額外突變。值得注意的是，與未接受TT的患者相比，TT患者的PT表現(xiàn)出明顯更高的突變負(fù)荷和基因組不穩(wěn)定性。批量轉(zhuǎn)錄組分析顯示PT和TT之間的表達(dá)譜相似，而TT陽性患者的PT表現(xiàn)出與TT陰性患者不同的表達(dá)譜。具體來說，TT患者的PT表現(xiàn)出血管生成和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路的上調(diào)，同時(shí)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）豐度增加，T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤(rùn)減少。雖然這些發(fā)現(xiàn)表明RCC與TT的PT內(nèi)可能存在不同的多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，這有助于TT的形成，但批量測(cè)序方法缺乏分辨率來充分表征細(xì)胞群的異質(zhì)性及其在腫瘤微環(huán)境（TME）中的功能狀態(tài)。盡管最近的一項(xiàng)單細(xì)胞研究闡明了PT和TT之間的細(xì)胞和分子異質(zhì)性，仍然缺乏對(duì)患有和不患有TT的RCC患者PT內(nèi)獨(dú)特TME景觀的全面了解。此外，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究為腎細(xì)胞癌中的細(xì)胞間通訊和空間分布提供了寶貴的見解。然而，TME內(nèi)這些空間組織的細(xì)胞群如何協(xié)調(diào)TT的形成和進(jìn)展在很大程度上仍然未知。

為填補(bǔ)上述認(rèn)知空白，本研究對(duì)36例腎細(xì)胞癌患者（25例伴腫瘤血栓，11例不伴腫瘤血栓）進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與空間轉(zhuǎn)錄組整合分析。研究對(duì)71份手術(shù)樣本（包括癌旁組織（AT）、原發(fā)腫瘤（PT）和腫瘤血栓）進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq），此外，研究還對(duì)8例伴腫瘤血栓腎細(xì)胞癌患者的4份原發(fā)腫瘤樣本和4份腫瘤血栓樣本進(jìn)行了空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，并將這些數(shù)據(jù)與40份來自不同腎細(xì)胞癌腫瘤區(qū)域的公共空間轉(zhuǎn)錄組樣本進(jìn)一步整合。通過上述研究設(shè)計(jì)，可全面繪制高分辨率的腎細(xì)胞癌細(xì)胞圖譜與空間景觀，明確參與腫瘤血栓形成與進(jìn)展的關(guān)鍵細(xì)胞群體，并解析其細(xì)胞組成、空間分布、發(fā)育軌跡、細(xì)胞間相互作用及潛在轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。本研究結(jié)果不僅有助于闡明腫瘤血栓形成與進(jìn)展的機(jī)制，還可為新輔助治療提供潛在生物標(biāo)志物與藥物靶點(diǎn)，從而為改善伴腫瘤血栓腎細(xì)胞癌的臨床管理奠定基礎(chǔ)。

圖1FAP+成纖維細(xì)胞富集預(yù)測(cè)RCC的預(yù)后不良和抗VEGF耐藥性（摘自Nature communications）

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64447-2