肺癌靶向治療耐藥，化療聯(lián)合奧希替尼能否起效？

作者：seacat

2025年世界肺癌大會（WCLC 2025）公布了依沃西單抗（PD-1+VEGF）聯(lián)合化療治療EGFR靶向耐藥患者的總生存期（OS）數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療的中位OS為16.8個月，而化療+安慰劑的中位OS為14個月，絕對獲益接近3個月，但這個差異沒有統(tǒng)計學意義，意味著依沃西單抗聯(lián)化療OS獲益具有不確定性。

另一方面，大會也報道了一個有意思的II期隨機對照研究，研究顯示一線奧希替尼耐藥，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）沒有耐藥進展的患者，奧希替尼聯(lián)化療相比化療+安慰劑，可顯著改善無進展生存期（中位PFS 8.4個月vs 4.4個月），而總生存期也有改善趨勢（中位OS 15.9個月vs 9.8個月），但差異無統(tǒng)計學意義。

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依沃西單抗聯(lián)化療治療EGFR突變靶向耐藥，總生存獲益有限

WCLC 2025報道了III期HARMONi研究的數(shù)據(jù)更新，這是依沃西單抗聯(lián)化療治療EGFR突變靶向耐藥非小細胞肺癌的全球性研究，實際是將中國開展的III期研究HARMONi-A的患者數(shù)據(jù)和在歐洲、北美招募的西方患者綜合在一起。

HARMONi研究關鍵數(shù)據(jù)如圖一，其中依沃西單抗聯(lián)化療的PFS絕對獲益為2個多月，差異有統(tǒng)計學意義。OS絕對獲益接近3個月，但差異未達統(tǒng)計學顯著性，就是說這個OS獲益存在不確定性。而從HARMONi研究的OS曲線（圖二）看似乎是有拖尾效應趨勢，即有小部分患者長期獲益，但我們目前不清楚哪些患者可以長期獲益，只能從經(jīng)驗推測可能是PD-L1高表達的患者。

圖一 HARMONi研究關鍵數(shù)據(jù)

圖二 HARMONi 研究OS曲線，后續(xù)隨著西方患者的隨訪時間延長，OS獲益的統(tǒng)計學顯著性似乎有所提升，藍色為依沃西單抗+化療 灰色為安慰劑+化療

此外對于這些免疫+化療+抗血管的研究有一個關鍵問題還未解答，這些獲益到底是來自于免疫還是抗血管呢？從IMpower151研究看在中國EGFR突變靶向耐藥患者中，化療+貝伐珠單抗（抗VEGF）的PFS與阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗沒明顯差異（8.3個月vs 8.5個月），但OS方面（圖三）阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗同樣有獲益趨勢（20.7個月vs 16.9個月）但沒有統(tǒng)計學意義，意味著可能也只是部分患者獲益。

總之，對于EGFR突變靶向耐藥的患者，依沃西單抗+化療為代表的免疫+化療+抗血管的方案，可以成為一個治療選項，但不一定適合所有患者。

圖三 IMpower151研究 EGFR突變和EGFR野生型患者OS曲線 藍色為阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗，紅色為化療+貝伐珠單抗

圖四 免疫+化療+貝伐珠單抗治療靶向耐藥EGFR突變患者的主要研究結果展示，對照組有化療（Chemo），也有化療+貝伐珠單抗（Chemo+Bev）

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奧希替尼耐藥后，聯(lián)合化療仍有獲益

一線奧希替尼耐藥后，將奧希替尼聯(lián)合含鉑雙藥化療是臨床上常見的經(jīng)驗性治療方案，通常是為了保持對腦部的控制，那這樣做到底有沒有獲益呢？WCLC 2025大會就報道了奧希替尼耐藥后聯(lián)合化療的II期隨機對照研究。

COMPEL研究納入一線奧希替尼治療后耐藥，但沒有出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）耐藥進展的EGFR突變非小細胞肺癌患者，隨機1：1分為兩組，每組48例，分別接受奧希替尼+順鉑或卡鉑+培美曲塞或安慰劑+順鉑或卡鉑+培美曲塞。先進行四周期奧希替尼或安慰劑+雙藥化療，之后繼續(xù)培美曲塞+奧希替尼或安慰劑維持治療。

研究納入的患者大部分基線不存在CNS轉移。兩組患者特征有細微差異，奧希替尼+化療組患者不利因素更多，中位年齡更大，女性比例更低，體能狀態(tài)更差一些。

研究結果顯示，奧希替尼+化療組的中位PFS為8.4個月，而安慰劑+化療組為4.4個月，奧希替尼+化療組的疾病進展相對風險顯著降低了57%，HR 0.43(95% CI 0.27, 0.70)，PFS獲益明確。

對于顱外的腫瘤的療效，奧希替尼+化療組的客觀緩解率（ORR）為35%，即35%的患者腫瘤顯著縮小，而安慰劑+化療組的ORR為29%。顱外腫瘤的中位PFS，奧希替尼+化療為8.4個月，而安慰劑+化療為5.2個月，顱外PFS獲益是明確的，有統(tǒng)計學意義，當然耐藥了就是耐藥了，對于顱外腫瘤奧希替尼+化療的PFS絕對獲益也不多，只有3個多月。

圖五 COMPEL研究顱外腫瘤的PFS曲線和療效匯總 ，紅色為奧希替尼+化療，藍色為安慰劑+化療

對于基線不存在CNS轉移的患者，奧希替尼+化療提供了更持久的CNS保護，中位CNS PFS為15.9個月，而安慰劑+化療為8.6個月，兩組差異沒有統(tǒng)計學意義，雖然奧希替尼+化療組最終也是CNS進展，但是把CNS轉移的發(fā)生延緩了。

圖六COMPEL研究 基線不存在CNS轉移患者的CNS PFS曲線，兩組曲線在大約16個月時重合

中位OS方面，奧希替尼+化療組為15.9個月，而安慰劑+化療組為9.8個月，差異未達到統(tǒng)計學顯著性，提示OS獲益存在不確定性。

安全性方面，奧希替尼+化療組的不良反應有所增加，奧希替尼+化療組 vs 安慰劑+化療組最常見的≥3 級不良事件分別為貧血（13% vs 13%）、中性粒細胞減少（15% vs 4%）、中性粒細胞計數(shù)減少（10% vs 6%）和白細胞計數(shù)減少（10% vs 4%）。

總的來說，奧希替尼耐藥后聯(lián)合化療是非常實用的方案，對于那些沒有出現(xiàn)CNS進展，沒有明確耐藥機制，PD-L1低表達的患者，奧希替尼聯(lián)合化療能延緩腦轉移的發(fā)生，并帶來一定生存獲益。

圖七COMPEL研究的OS曲線，紅色為奧希替尼+化療，藍色為安慰劑+化療

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靶向耐藥難題亟待創(chuàng)新藥物

對于3代EGFR靶向藥一線治療耐藥，由于耐藥機制“碎片化”，很難有一個方案可以解決大部分患者的耐藥問題，目前各種形形色色的方案都只能是一部分患者獲益，有靶的打靶，沒靶的就以含鉑雙藥化療為核心，根據(jù)PD-L1等標志物看是否適合聯(lián)合免疫，不適合免疫的看患者的身體狀態(tài)、經(jīng)濟狀況是化療聯(lián)合靶向或聯(lián)合埃萬妥單抗還是聯(lián)合抗血管。

當然隨著ADC還有新靶點藥物研發(fā)，或許還是有一些藥物能為大部分患者解決耐藥的問題。

參考文獻

1、 International Association for the Study of Lung Cancer. Press Release. Ivonescimab Plus Chemotherapy Improves Progression-Free Survival in Patients with EGFR+ NSCLC Following 3rd-Generation EGFR-TKI Therapy. September 7, 2025.

2、 G. Pasello, et al. OA08.03COMPEL: Osimertinib + Platinum-Based Chemotherapy in Patients With EGFRm Advanced NSCLC and Progression on 1L Osimertinib.Presneted at WCLC 2025.

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