大劑量甲氨蝶呤治療幼兒高危胚胎性腦腫瘤的Ⅲ期隨機臨床研究

研究背景與目的

全中樞放療（CSI）聯合多模式細胞毒性藥物化療可治愈70%-80%的3歲以上胚胎性腫瘤患兒，但對3歲以下患兒神經發育危害極大。對于此類患者，單獨使用標準化療治愈率低，僅部分促纖維增生/結節型髓母細胞瘤（MB）可經強化化療治愈。

兒童癌癥組CCG99703研究顯示，促纖維增生/結節型低危MB患兒5年總生存率達78.6±11%，其他亞型MB患兒預后提高至60.6±11.6%，但高危因素（如存在播散轉移、G3型伴有MYC擴增）患兒預后差。HeadStart II研究證實包含大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）的多藥誘導化療方案可改善療效。

本研究（ACNS0334）旨在評估在CCG99703強化化療基礎上加用HD-MTX對三歲以下高危MB及其他胚胎性腦腫瘤患兒的療效。

研究對象與方法

1、患者選擇

（1）根治性手術時年齡<36個月，納入標準：①M0期髓母細胞瘤≥1.5cm2殘留腫瘤；②M1期髓母細胞瘤；③M2-M4期髓母細胞瘤；④PNET，任何M期；⑤M0期髓母細胞瘤，年齡<8個月，無殘留病灶或有≤1.5cm2殘留腫瘤；⑥間變/大細胞性M0期髓母細胞瘤，無殘留病灶或≤1.5cm2殘留腫瘤；⑦經典型M0期髓母細胞瘤，殘余腫瘤≤1.5cm2殘留腫瘤。

（2）在研究開始時對存在可測量或可評估疾病（殘留或轉移性）的患者評估了主要終點。在所有患者中評估包括生存和毒性在內的次要終點。

（3）分期標準包括術前和術后MRI、脊柱MRI和腦脊液（CSF）細胞學檢查。

（4）患者之前必須沒有接受過放療或化療，并且必須具有足夠的臟器和骨髓造血功能。

（5）非典型類畸胎/橫紋肌樣腫瘤（AT/RT）患者被排除在外。

2、研究設計

（1）研究方案：采取隨機分組，共6個周期化療（圖1），含3個誘導期（環磷酰胺、順鉑、依托泊苷、長春新堿），其中A組不聯合大劑量甲氨蝶呤，B組聯合大劑量甲氨蝶呤。在治療后，若影像學提示存在殘余腫瘤，強烈建議二次手術。經誘導治療后，療效評價達到CR、PR、SD且無主要器官功能障礙，干細胞充足（>6×10^6 CD34+細胞/kg）的患者接受鞏固期治療，包含3周期外周造血干細胞支持的大劑量卡鉑聯合塞替哌化療。誘導治療后進展的患者退出研究。治療后第一年每3個月、第二年每4個月、第三年每6個月、之后每年行MRI評估。放療的時機和方案由主治醫師與家屬決定，方案包含局部放療及低劑量（18Gy）CSI。

（2）研究終點：主要終點為鞏固治療結束時可評估患者（入組時有細胞學或影像學可評估病灶）的完全緩解（CR）率。PR、SD、PR或治療結束前死亡為治療失敗。次要終點包括誘導期后CR率、各組與歷史對照組無事件生存期（EFS）比較，以及兩組患者急性、慢性、遲發毒性反應發生率（按CTCAE 4.0標準）。

圖1：研究流程圖

研究結果

1、基線情況

2007年8月至2014年5月，77例患兒納入評估（46例MB，31例sPNET），39例隨機分配至無甲氨蝶呤的A組，38例分配至有甲氨蝶呤的B組。中位確診年齡23.3個月（2.2-35.5個月），49%為女性，兩組人口學及臨床特征相似。

2、治療效果

CR：鞏固治療結束時，59例基線可評估療效的患者CR率為47.5%。B組CR率為50%（15/30），A組CR率為45%（13/29）（p=0.35）。在MB患者中，B組CR率為63%（12/19），A組CR率為30%（6/20）；非MB患者中，B組CR率為27%（3/11），A組CR率為78%（7/9）（p=0.99）。（表2）

表2：各組患者的療效

EFS：77例患者均納入EFS分析。B組5年EFS率為52.6%（80%CI：41.8-62.4），A組為43.6%（80%CI：33.3-53.4）（p=0.28）。B組EFS顯著高于歷史對照CCG9921（28.7%，p=0.0085）和CCG99703（32.3%，p=0.046）；A組EFS僅高于CCG9921（p=0.031），與CCG99703無差異（p=0.090）。A組中位復發時間15.8個月（95%CI：11.20，NA），B組未達到（95% CI：9.69，NA），入組19個月后無復發。

對于MB患者：B組5年EFS率68.2%（90%CI：48.9-81.5），A組45.8%（90%CI：28.8-61.3）（p=0.084）。B組EFS顯著高于CCG9921（36.1%，p=0.011）和CCG99703（35.7%，p=0.019），A組無顯著差異。非MB患者：B組5年EFS率31.2%（90% CI：14.0-50.2），A組40.0%（90% CI：19.9-59.5）（p=0.76）。B組EFS與歷史對照無差異，A組僅高于CCG9921（p=0.043），與CCG99703無差異（p=0.17）。（圖3）

圖3：A：本研究A組、B組與歷史對照（CCG99703、CCG9921）的無事件生存EFS曲線；B：本研究中髓母細胞瘤A組、B組與歷史對照的EFS對比；C：本研究中非髓母細胞瘤A組、B組與歷史對照的EFS對比

3、不良反應

不良反應以血液學、胃腸道反應、代謝及感染相關為主。在誘導治療階段，B組因增加甲氨蝶呤導致肝酶升高、嘔吐、導管相關感染、粘膜炎更常見，鞏固期無相關報道。B組3例患者出現6次傷寒發作（罕見嚴重毒性）。在治療中有3例患者死亡：A組2例（PD、肝靜脈閉塞性疾病各1例），B組1例（細菌性敗血癥）。

4、分子檢測結果

（1）分子診斷對64個腫瘤行甲基化檢測，45個行全外顯子測序（WES），34個腫瘤可匹配胚系DNA樣本。41例組織學診斷的MB中，38例甲基化診斷一致（25例G3型、11例SHH型、2例G4型），3例修正診斷（2例伴多層菊形團的胚胎性腫瘤ETMR、1例松果體母細胞瘤PB）。

26例非MB胚胎性腫瘤含14例ETMR、9例PB（5例MYC/FOXR2亞組、4例RB1亞組）及3例其他腫瘤。

（2）髓母細胞瘤各分子亞型的療效：①G3型MB：25例（88%伴轉移），B組：10例，5年EFS為70.0%（90% CI：39.6-87.2），A組：15例，5年EFS為33.3%（90% CI：15.0-52.9）（p=0.037）；B組5年總生存率（OS）80.0%（90% CI：48.9-93.3），A組為40.0%（90% CI：19.9-59.5）（p=0.026）。9/14（64%）生存患者未放療（B組63%，A組67%）。8、10、11號染色體丟失預后好（OS，P<0.05）；MYC擴增或17q等臂染色體（極高危特征）患者無長期生存（p<0.05），排除后兩組生存率差異仍相似。

②SHH型MB：11例（B組6例，A組5例；6例存在轉移，8例存在術后殘留），均達到5年無病存活，10例（91%）未放療，1例化療PR后行局灶放療。

③G4型MB：2例（均在B組，存在轉移），1例長期存活。（圖5）

圖5A：髓母細胞瘤各分子分型的EFS曲線，可見SHH型患者均達到長期生存，而B組G3型患者的EFS優于A組

（3）腫瘤的復發模式：①MB：9/11（82%）為轉移性，2例（18%）局部+遠處復發，2例（18%）孤立性局部復發。

②ETMR：14例（79%局部復發，3例轉移），B組5例，A組9例。5年EFS無差異（20% vs 33.3%，P=0.58），復發均在診斷后1年，50%轉移性，4例生存者未放療。

③PB：9例（3例局部復發，6例轉移），B組6例，A組3例。5年EFS無差異（16.7% vs 0%，p=0.58），88%復發為轉移性，1例5年生存者未放療。

討論與結論

在MB患者中，B組治療結束時的CR率（63%）為A組（30%）的兩倍（p=0.039），5年生存率高20%以上（68.2% vs 45.8%，p=0.084），且B組的EFS顯著高于歷史對照（CCG9921：p=0.011，CCG99703：p=0.020）。G3型MB的5年EFS達到70%，優于PBTC026研究（42±13%）、SJYC07研究（8.3%）及大齡兒童常規治療方案（SJMB03研究，40.6±8.7%），接近ACNS0332研究的推薦方案（73.2%），因此，B組方案為三歲以下高危G3型MB患兒的較好選擇。

本研究中，高危SHH型MB患兒預后良好，所有患者均達到長期生存。相較而言，HeadStart IV研究采用短療程甲氨蝶呤誘導聯合單次大劑量化療，局限型腫瘤無放療患兒3年EFS為96.4%，轉移性腫瘤患兒僅36.4%（p<0.0001）。因此，對于三歲以下高危SHH型MB患兒需達到足夠的治療強度。

本研究中，A組非MB患者的EFS高于單純化療歷史對照，但未超過含大劑量化療的對照；B組ETMR、PB患者緩解率及生存率更低，不優于歷史對照。甲氨蝶呤毒性可能延遲療程、削弱療效，因此建議此類患者在大劑量化療后先行放療。

本研究納入了較為罕見的腫瘤，因此統計分析不足，并采用外部對照、單側檢驗，樣本量較小。結論存在不確定性。另外本研究缺乏長期神經認知功能數據，未來需系統收集。

總結與展望：ACNS0334方案對三歲以下SHH型MB是有效避免放療的高強度化療方案，增加甲氨蝶呤的B組可改善G3型MB的生存率，療效等同或優于既往避免放療的化療方案，但對其他胚胎性腫瘤無效。但細胞毒性療法的獲益已接近極限，未來仍需開發新的治療方案。

參考資料：

1. Phase 3 randomized trial of high-dose methotrexate for young children with high-risk embryonal brain tumors: A report from the Children's Oncology Group. Neuro Oncol

. 2025 Jun 9:noaf132

2. Children's Oncology Group. Pilot study of intensive chemotherapy with peripheral hematopoietic cell support for children less than 3 years of age with malignant brain tumors, the CCG-99703 phase I/II study. a report from the children’s oncology group. Pediatr Neurol. 2015; 53(1):31-46.

3. Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma. J Clin Oncol. 2004; 22(24):4881-4887.

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