潘靜主任&李肅主任：CAR-T治療全程管理

CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，為血液惡性腫瘤治療打開了新局面，尤其在復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤中，取得了振奮人心的療效。近年來，這一療法也逐漸擴展到自身免疫性疾病領(lǐng)域，為長期受病痛困擾的患者帶來了新的希望。

近期，北京高博醫(yī)院血液腫瘤免疫治療科潘靜主任，高博上海力泉醫(yī)院李肅主任及白雪世界&快樂島患者組織發(fā)起人獵豹剛哥共同深度探討CAR-T治療全程管理，圍繞CAR-T的類型、治療時機、不同來源和臨床路徑展開了深入討論。

體外CAR-T和體內(nèi)CAR-T的區(qū)別

潘靜主任：

體外CAR-T是目前CAR-T治療最常用的一種方式。我們需要先從患者外周血里分離T淋巴細(xì)胞，在實驗室里做改造，裝上特制的導(dǎo)航雷達（CAR），讓它們擁有精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞的能力，然后在體外進行擴增培養(yǎng)，最后回輸給患者。為了讓這些改造后的T細(xì)胞在體內(nèi)更好地生長，患者在回輸前需要接受三天左右的預(yù)處理，清除部分自身淋巴細(xì)胞，就像種莊稼時要先清除雜草，為新的種子騰出生長空間，改造好的CAR-T細(xì)胞進入人體后，就像一支訓(xùn)練過的特種部隊，定向殺傷腫瘤的能力很強。

體內(nèi)CAR-T不需要提取患者的淋巴細(xì)胞，而是將攜帶CAR基因的載體直接注射到患者體內(nèi)，讓T細(xì)胞在患者體內(nèi)完成改造，就地組裝成能特異性識別腫瘤細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞。目前常用的載體包括病毒載體（慢病毒和腺相關(guān)病毒）和非病毒核酸遞送平臺（如脂質(zhì)納米顆粒 LNP 或聚合物納米顆粒）等；與體外CAR-T精準(zhǔn)而強烈的打擊（特種部隊）相比，體內(nèi)CAR-T更像是直接給每個細(xì)胞發(fā)把武器，提升全民的攻擊意識，但攻擊力度更溫和；這種方式更適合處理慢性、紊亂型的問題，比如某些自身免疫性疾病，而不是面對高強度的腫瘤戰(zhàn)斗；理論上說體內(nèi)CAR-T 細(xì)胞工程技術(shù)流程簡單，具有成本和安全性優(yōu)勢，但還處于早期臨床研究階段，仍需進一步的驗證。

CAR-T在復(fù)發(fā)難治血液病

及自身免疫性疾病治療中的應(yīng)用時機

●CAR-T在復(fù)發(fā)難治血液病治療的應(yīng)用時機

李肅主任：

在血液腫瘤領(lǐng)域，CAR-T已經(jīng)為復(fù)發(fā)難治的患者帶來了巨大的治療突破。很多患者在經(jīng)過三四次復(fù)發(fā)后，再接受CAR-T仍然能獲得緩解，部分患者的緩解期可以維持兩三年以上，顯著改善了生存期和生活質(zhì)量。

目前的趨勢是CAR-T治療在不斷前移，不再是患者無藥可用時的末線選擇。對于一些超高危人群，比如帶有多種高危基因突變的骨髓瘤患者，早期使用CAR-T可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險；還有一些高齡、身體狀況差的患者，往往不能耐受大劑量化療或移植，用CAR-T反而更安全；目前高博上海力泉醫(yī)院接診過72歲的患者，在CAR-T治療過程中，除了輕微發(fā)熱，整個過程都很平穩(wěn)。可以說CAR-T正在改變血液病及腫瘤的治療模式，逐漸成為一些高危患者更早期的治療選項。

●CAR-T在自身免疫性疾病中的應(yīng)用時機

潘靜主任：

近年來，CAR-T在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征等自身免疫性疾病中的治療中都取得了積極進展，部分患者在接受治療后實現(xiàn)了長期緩解，甚至可以停藥。和腫瘤不同，自身免疫性疾病往往是慢性、全身性的，長期炎癥會造成患者血管和器官不可逆的損傷。如果患者在器官受損之前就進行CAR-T治療，療效會更理想；如果拖到晚期，哪怕清除了異常免疫細(xì)胞，受損的臟器也難以恢復(fù)。

就像我們家里的水管壞了一樣，如果只是小裂口，影響比較小，我們及時修補即可，但如果是大水管破了，家里很快就會被淹，損失將會很嚴(yán)重。自免病人的治療時機同樣如此，要結(jié)合患者疾病的嚴(yán)重程度、進展速度和器官受累情況來綜合判斷，而不是簡單地看病程長短。

同情用藥、商業(yè)化CAR-T

和研究型CAR-T的區(qū)別

潘靜主任：

研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）是國內(nèi)外醫(yī)藥界廣泛存在的一種研究形式，指的是由醫(yī)生發(fā)起的臨床試驗，主要目的是探索新藥和新療法的療效和機制，不以藥品上市為目標(biāo)，費用相對較低，這也是大家所說的研究型CAR-T。

商業(yè)化CAR-T是由藥企主導(dǎo)的上市產(chǎn)品，研發(fā)和制造成本高昂，時間周期長，生產(chǎn)和檢測全程在高標(biāo)準(zhǔn)體系內(nèi)，價格通常在百萬元級別。

同情用藥則適合沒有其他選擇、經(jīng)濟困難的患者，在醫(yī)生申請下以低價或慈善支持的形式使用，但適用范圍有限。

三者的本質(zhì)區(qū)別在于監(jiān)管要求、質(zhì)量控制和成本投入，如果以餐飲來類比的話，研究型CAR-T像小餐館，在合規(guī)、安全的前提下價格也比較低；商業(yè)化CAR-T像五星級餐廳，標(biāo)準(zhǔn)最高、價格也比較貴；同情用藥則是特殊情況下的救助。

鼠源化CAR-T和全人源CAR-T的區(qū)別

潘靜主任&李肅主任：

根據(jù)CAR-T的結(jié)構(gòu)識別域的來源區(qū)分，CAR-T可以分為鼠源、人源（包括人源化和全人源）和駝源等。最早的CAR-T結(jié)構(gòu)是從小鼠抗體中篩選的，叫鼠源CAR-T，開發(fā)成熟，應(yīng)用范圍廣，但可能引發(fā)較強的免疫排斥，導(dǎo)致療效持續(xù)時間有限；為了降低排異就發(fā)展出了人源化CAR-T，將鼠源CAR-T部分結(jié)構(gòu)替換為人源片段，進一步發(fā)展就是全人源CAR-T，理論上更接近人體、持續(xù)時間更長；駝源CAR-T也叫納米抗體CAR-T，它是從羊駝體內(nèi)篩選出的一種小分子抗體，分子量小、親和力高、穿透力強，在某些靶點識別上表現(xiàn)很突出，但因其反應(yīng)較強，副作用可能也更明顯，需根據(jù)患者病情謹(jǐn)慎選擇。

需要強調(diào)的是，CAR-T的療效并不完全取決于來源，而是和整體結(jié)構(gòu)設(shè)計、結(jié)合位點、親和力等多方面因素相關(guān)，如同老虎捕捉獵物要襲擊關(guān)鍵部位一樣，同樣的CAR靶點，如果設(shè)計得好，能咬住靶點靠近細(xì)胞膜的位置，它的殺傷力就會強很多，如果咬得淺、咬得偏，就容易讓腫瘤斷尾求生。

另外，CAR-T往往是一次性產(chǎn)品，患者使用過某種結(jié)構(gòu)后一旦無效或復(fù)發(fā)，再用同類結(jié)構(gòu)效果往往很差，因此，明確自己接受過的CAR-T來源可以為未來留下治療空間，比如鼠源CAR-T失敗后，再用人源或駝源就有更大機會重新起效。

綜上所述，來源會影響CAR-T的免疫原性和使用策略，但真正決定療效的是CAR-T整體結(jié)構(gòu)設(shè)計、靶點選擇和患者自身狀態(tài)，在臨床上，醫(yī)生會結(jié)合患者的身體狀況、免疫背景和疾病特征來做綜合評估和結(jié)構(gòu)選擇，為患者制定最適合的治療方案。

來源 | 高博醫(yī)學(xué)論壇