李健院士：多組學技術在抗感染治療與藥物研發中的應用—從概念到實踐丨BISC 2025

編者按：

隨著微生物耐藥性問題日益嚴峻，傳統抗感染治療和藥物研發模式面臨巨大挑戰。在中華醫學會第五次細菌真菌感染學術會議（BISC 2025）上，澳大利亞科學院院士、墨爾本蒙納士大學生物醫藥發現研究所李健教授系統闡述了多組學技術在抗感染領域的應用前景，剖析基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等多組學技術如何推動我們對感染性疾病的認識和治療策略，旨在為臨床醫師和研究人員提供前沿視角。

李健教授現場報告

多組學技術概述

多組學技術是現代生命科學領域的重要研究工具，它通過整合不同層次的生物學信息，為理解復雜生物系統提供了全新視角。在抗感染領域，多組學技術主要包括基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學（含脂質組學）。其中，基因組學和轉錄組學依賴于測序技術的發展，以解析基因組序列與轉錄表達譜；而蛋白組學與代謝組學（包括脂質組學）則以先進的分析化學技術為驅動，尤其是色譜和質譜方法，用于實現對蛋白質及小分子代謝物的系統性解析。另外，組學概念還包括微生物組學、表觀基因組學、結構組學（針對DNA、RNA、蛋白質等的結構研究）和糖組學等。這些技術各具特色，相互補充，共同構成了先進的多組學研究體系。

多組學技術通過水平和垂直整合的系統藥理學方法，貫穿基因組、轉錄組、蛋白組和代謝組學，實現從基因到蛋白再到代謝物的完整通路分析，對微生物感染和藥物作用進行全方位解析。這種整合為在網絡層面深入理解微生物感染機理、藥物作用機制、新靶點發現和藥物毒性預測提供了強大工具。當然，多組學整合充滿挑戰，人工智能的快速發展勢必會快速促進多組學研究與應用。

多組學技術在抗感染機理研究中的應用

回顧抗生素發展史，1928年青霉素的發現開啟了抗生素的“黃金時代”，隨后鏈霉素（首個氨基糖苷類）、氯霉素、四環素、紅霉素等相繼問世。然而，自20世紀80年代以來，新型抗生素的發現進入“空白期”，傳統研發模式面臨瓶頸。與此同時，系統藥理學在傳統藥物研發中的作用日益凸顯。2011年美國國立衛生研究院（NIH）發布的《后基因組時代的定量與系統藥理學》白皮書指出，多組學技術為藥物發現和治療機制理解提供了新方法。

多組學技術正在深刻改變我們對感染性疾病的認識和治療策略。在抗生素耐藥性研究方面，多組學技術能夠幫助解碼復雜的耐藥機制。通過整合基因組、轉錄組、蛋白組和代謝組學分析，我們發現鮑曼不動桿菌多黏菌素依賴性耐藥的機制涉及脂多糖（LPS）缺失導致的特異性外膜重塑，磷脂酰甘油在細菌外膜外頁的比例大幅提升，從而增強與帶正電荷的特異性的多黏菌素分子互作而穩定細菌外膜，降低了細菌對于多黏菌素和周圍環境的應激反應（Zhu等，Adv Sci 2020；Han等，Cell Rep 2024）。這些在網絡層面的機理發現能夠為克服耐藥性提供新思路。

單細胞空間組學技術的應用使我們對抗生素作用的理解達到了前所未有的分辨率。例如，通過發明多重抗誤差熒光原位雜交技術（multiplexed error-robust fluorescence in situ hybridization (MERFISH)），研究人員首次在單細胞水平上發現了細菌細胞對碳源變化的異質性反應（Sarfatis等，Science 2025）。在宿主-病原體相互作用研究方面，單細胞測序技術揭示了細菌感染過程中的細胞異質性反應。例如，高通量宿主-微生物單細胞RNA測序發現，THP-1源性巨噬細胞中的鮑曼不動桿菌誘導的鐵死亡應激是驅動宿主-微生物互作異質性的關鍵因素（Meng等，Angew Chem Int Ed 2024）。scRandom-seq作為一種高通量跨物種雙單細胞RNA分析技術，為理解宿主-微生物互作提供了新方法。

多組學技術對于闡明宿主-病原體-藥物三者間的復雜互作關系極其重要。研究發現，多黏菌素在單獨作用鮑曼不動桿菌時上調其能量產生和ATP依賴系統，但在與THP-1源性巨噬細胞共培養時這一效應在細菌中消失，表明深入理解宿主-病原體-藥物三者間的復雜互作關系對優化抗生素作用和避免抗生素耐藥極其重要。

多組學技術在感染診斷中的應用

在感染早期診斷中，基因組學已經在臨床上發揮了重要的作用，而蛋白組學和代謝組學技術也開始展現出巨大的潛力。一項近期的研究對109例血培養陽性患者和117例健康受試者進行了全血代謝組學對照，發現某些特定代謝物（例如異亮氨酸-谷氨酰胺/亮氨酸-谷氨酰胺多臺、甘氨膽酸、N2,N2-二甲基鳥苷）可以作為區分大腸桿菌和肺炎克雷伯菌血流感染的生物標志物（Han等，Metabolites 2024）。代謝組學技術還被用于發現血流感染中未知的微生物代謝過程。近期的一項研究發現，多胺乙酰化是血流感染中細菌的一種重要代謝活動，通過鑒定出的多胺乙酰轉移酶發現了以往被忽視的代謝途徑。靶向這些乙酰轉移酶能夠使耐藥細菌重新對現有抗生素敏感，為克服細菌耐藥性提供了新策略（Mayers等，Cell 2024）。在尿路感染研究領域，代謝組學與藥理學的交叉結合深化了對尿路感染發病機制的認識。通過分析尿液代謝物譜變化，研究人員不僅能夠識別致病菌，還能了解宿主對感染的反應模式，為個體化治療提供依據。顯而易見，多組學技術為快速、準確的感染診斷提供了新路徑，在臨床上潛力巨大。

以虛擬細胞技術為基礎的多組學整合

多組學整合是系統藥理學中的一個挑戰，而虛擬細胞技術在多組學整合中展現出重要的潛力。通過人工智能構建的虛擬細胞（例如宿主虛擬細胞和細菌虛擬細胞）可以實現多組學整體建模、助力科學假說生成、發現新機制、以及個性化預測。虛擬細胞技術基于通用表征構建，涵蓋從基因、生物大分子（DNA、RNA、蛋白質）、代謝物小分子、生化通路、細胞、器官到個體的完整生物學層次，為理解復雜生物系統提供了統一框架。

我們在過去的十多年里一致在推動藥代動力學/藥效學（PK/PD）建模與基因組尺度代謝模型的整合，為精準給藥提供重要的研發策略。這種整合方法不僅包括藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程，還結合病原體的遺傳和生理特征，為優化個性化給藥方案提供多維度的依據。實現這一目標需要藥理學專家、微生物學家、細胞生物學家、生物信息學家、計算生物學家和全細胞建模學者之間的緊密合作。

圖1. 融合PK/PD與基因組尺度代謝模型，助力精準給藥（引自講者會議幻燈）

展望與挑戰

盡管多組學技術在抗感染領域展現出巨大潛力，但要在臨床上實現其全部價值仍面臨諸多挑戰。海量數據的解讀、分析方法和數據整合的標準化、不同組學和模型間的兼容性、以及臨床應用轉化等都是需要解決的關鍵問題。多組學研究如何最終盡快助力臨床決策是一個重要的核心目標。

然而，不可否認的是，多組學技術特別是單細胞時空組學正在高速推進生物醫學研究。在定量藥理學中多組學整合已經開始帶來實質性進展，并將在未來持續發揮重要作用。雖然多組學技術尚未完全成為“游戲規則改變者”，但它已經具備了這樣的潛力，并可能在不久的將來實現這一轉變。為此，科研人員和醫學工作者需要做好準備，通過深層次的跨學科合作實現多組學技術在抗感染領域的革命性影響。

總之，多組學技術為抗感染治療和藥物研發提供了前所未有的機遇。從基礎研究、產業化到臨床實踐，多組學方法正在迅速改變我們認識、診斷和治療感染性疾病以及新藥研發的常規范式。隨著技術的不斷進步和整合，在人工智能的驅動下多組學有望成為我們抗擊微生物耐藥性的強大武器，為全球公共衛生安全作出重要貢獻。

專家簡介

李 健 教授

澳大利亞科學院 院士

美國微生物科學院 院士（American Academy of Microbiology)

澳大利亞健康與醫學科學院 院士

國際抗微生物藥理學會（ISAP）前任主席（2022-2024），國際抗微生物化療學會（ISAC）藥理專業委員會主席

International Journal of Antimicrobial Agents主編

澳大利亞墨爾本蒙納士大學生物醫藥發現研究所抗菌系統藥理學實驗室主任

Web of Science藥理與毒理學高被引學者，大多數現代多黏菌素藥理學數據都是由他的團隊報道

從概念出發研發了一款抗革蘭陰性耐藥菌的新抗生素(QPX9003/BRII-693),目前已經在美國超預期完成第一階段的臨床試驗

已發表470篇研究論文，引用數超過36,775次，h指數為93

共有68項科研項目，其中39項為第一主持人

作為主編出版了首部關于多黏菌素的專著（Springer Nature,2019)，目前下載已超過8萬次

曾擔任第二屆和第四屆多黏菌素國際會議組委會主席（美國圣地亞哥，2015年9月；中國蘇州，2024年10月），第一屆國際多黏菌素會議（意大利普拉托，2013年5月）組委會副主席

獲得的獎項主要包括：澳大利亞領導獎（2013）、澳大利亞國家衛生與醫學研究委員會十佳研究項目（2014）、澳大利亞科學院中青年實驗生物醫學最高獎雅克·米勒獎章（2017）和Stanford/Elsevier World's Top 2% Scientist List

Advanced Drug Delivery Reviews 的特邀編輯，201種國際期刊的受邀審稿人，33個國際科研基金組織的特約評審（例如Wellcome Trust，新基石）

來源：《感染在線Infection Online》