奧希替尼耐藥？2025年肺癌治療迎來10大突破方案，控制率最高100%

在中國，非小細(xì)胞肺癌患者中約30%~40%攜帶EGFR突變，這一比例遠(yuǎn)高于歐美國家的10%~25%。當(dāng)?shù)谌鶨GFR靶向藥奧希替尼（商品名泰瑞沙）在2015年驚艷亮相時(shí)，它曾為無數(shù)晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來新的希望。作為肺癌靶向治療領(lǐng)域的“明星藥物”，奧希替尼憑借其卓越療效成為EGFR突變肺癌患者的一線治療選擇，全球已有近80萬患者從中獲益。

然而美好的時(shí)光總有陰霾。無論是晚期患者長期使用后，還是早期患者術(shù)后輔助治療中，耐藥問題始終如影隨形。

“醫(yī)生，我的靶向藥是不是沒用了？”這樣的疑問在診室中不斷回響。當(dāng)腫瘤標(biāo)志物升高，CT報(bào)告顯示病灶增大，患者和家屬面對(duì)耐藥進(jìn)展往往陷入迷茫和焦慮。

奧希替尼耐藥后并非無路可走。近年來，隨著科學(xué)家對(duì)耐藥機(jī)制的深入理解和新藥的不斷涌現(xiàn)，耐藥患者的治療選擇已大幅擴(kuò)展。從精準(zhǔn)靶向聯(lián)合策略到抗體偶聯(lián)藥物，再到新型臨床試驗(yàn)，一張對(duì)抗耐藥的新版圖正在形成。

圖源攝圖網(wǎng)（已授權(quán)）

奧希替尼耐藥困境的真相：當(dāng)“神藥”不再神奇

目前，奧希替尼的耐藥問題已成為臨床上面臨的主要挑戰(zhàn)。無論是作為一線還是二線治療，患者最終都會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。然而，奧希替尼耐藥不是治療的終點(diǎn)，而是精準(zhǔn)治療新階段的起點(diǎn)。其耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，主要包括EGFR依賴性和非依賴性兩大類。

EGFR依賴性耐藥：主要包括發(fā)生在EGFR基因18、19、20、21號(hào)外顯子的新突變。其中C797S突變最為常見，奧希替尼一線和二線治療后，C797S突變的發(fā)生率分別約為7%~15%和10%~26%。其他如L718Q、G724S等突變也會(huì)干擾藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合。上述突變?nèi)缤o癌細(xì)胞換了一把鎖，原來的鑰匙（奧希替尼）再也打不開了。

EGFR非依賴性耐藥：涉及多種旁路激活機(jī)制。MET擴(kuò)增（15%~20%）、HER2擴(kuò)增（5%）、RAS-MAPK通路激活（5%~10%）和組織學(xué)轉(zhuǎn)化（如轉(zhuǎn)為小細(xì)胞肺癌，35~5%）是最常見的幾種類型。

更棘手的是，多種耐藥機(jī)制常同時(shí)存在，形成“異質(zhì)耐藥克隆”，導(dǎo)致單一藥物在耐藥后期幾乎失效。這種復(fù)雜性使得耐藥后的治療策略必須基于精準(zhǔn)的分子診斷。

如何判斷是否出現(xiàn)靶向藥耐藥？

1. 通常耐藥時(shí)，靶向藥控制不住腫瘤生長，會(huì)導(dǎo)致腫瘤增大，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)一定的癥狀，如之前沒有咳嗽，但是最近開始咳嗽，或者腦轉(zhuǎn)移后患者會(huì)頭暈、頭痛，無原因引起的嘔吐，骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)出現(xiàn)疼痛、壓迫神經(jīng)等癥狀，此時(shí)患者需要警惕。

2. 對(duì)于可能發(fā)生耐藥的患者，最好的方法就是定期去醫(yī)院復(fù)查。通過腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查判斷靶向藥是否耐藥，及時(shí)更換治療策略，以免耽誤病情。

精準(zhǔn)檢測：耐藥后管理的第一步

確診耐藥的第一步是精準(zhǔn)檢測。目前臨床推薦的主要方法包括：

二次活檢：仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)先獲取組織樣本進(jìn)行檢測，不僅能分析基因變異，還能發(fā)現(xiàn)組織學(xué)轉(zhuǎn)化。但受腫瘤位置和患者身體狀況限制。

液體活檢：通過血液檢測循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)，無創(chuàng)、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測，但其陰性結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀，僅能揭示60%~70%的耐藥機(jī)制。

新一代基因測序(NGS) ：推薦同時(shí)檢測組織和血液樣本，覆蓋點(diǎn)突變、拷貝數(shù)變異和融合基因，全面揭示耐藥機(jī)制。

考慮經(jīng)濟(jì)因素的患者可以重點(diǎn)檢測指南推薦的靶點(diǎn)。但是隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步和成本的下降，國際醫(yī)學(xué)專家更加強(qiáng)調(diào)肺癌患者做更多的基因檢測，最好一次性做癌癥全基因檢測幫助患者獲得更全面的治療信息。

十大突破性治療方案，破解耐藥困境

肺癌治療領(lǐng)域最令人振奮的突破來自第四代EGFR抑制劑。耐藥性和腦轉(zhuǎn)移這兩大臨床痛點(diǎn)正被新一代藥物逐步瓦解。

破解肺癌耐藥困境，迪哲醫(yī)藥第四代EGFR TKI亮相ASCO

2025年ASCO年會(huì)上，迪哲醫(yī)藥研發(fā)的DZD6008在TIAN-SHAN2臨床研究中展現(xiàn)出多重優(yōu)勢。這項(xiàng)多中心I/II期研究納入了曾接受EGFR抑制劑治療失敗的晚期患者，其中50%的患者ECOG評(píng)分為1分，所有人都經(jīng)歷過中位5線的既往治療。

最新數(shù)據(jù)令人矚目：

1.在劑量遞增階段（20-90mg/日），83.3%（10/12）的患者靶病灶縮??；

2.不同EGFR突變類型患者使用≥20mg劑量均觀察到部分緩解；

3.腦轉(zhuǎn)移患者中同樣觀察到抗腫瘤活性，最長治療持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月且仍在持續(xù)

穿透血腦屏障的能力是DZD6008的核心突破。研究證實(shí)，在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，其腦脊液與游離血漿濃度比例＞1，實(shí)現(xiàn)完全穿透。這一特性解決了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者長期缺乏有效治療手段的困境。

目前DZD6008正有全國多中心的臨床研究，主要針對(duì)EGFR三代藥耐藥的肺癌患者，EGFR TRI耐藥，或者一線化療失敗的患者。

疾病控制率近90%！賽沃替尼+奧希替尼聯(lián)合療法國內(nèi)獲批新適應(yīng)癥

幾乎所有患者最終都會(huì)對(duì)奧希替尼產(chǎn)生耐藥，最常見的耐藥機(jī)制包括MET擴(kuò)增和EGFR耐藥突變。針對(duì)上述耐藥突變，和黃醫(yī)藥的賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼在SACHI III期研究中取得突破性成果。2025年6月30日，NMPA官網(wǎng)顯示，和黃醫(yī)藥的賽沃替尼在國內(nèi)獲批一項(xiàng)新適應(yīng)癥，與奧希替尼聯(lián)用，治療伴有MET擴(kuò)增的接受一線EGFR抑制劑治療后疾病進(jìn)展的EGFR 突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

圖源NMPA官網(wǎng)

截止日2024年8月30日，211例患者被隨機(jī)分配為賽沃替尼+奧希替尼聯(lián)合治療或化療治療。

研究結(jié)果顯示：

1.在意向治療（ITT）人群中，研究者評(píng)估的聯(lián)合治療組中位PFS較化療組顯著延長（8.2個(gè)月 vs 4.5個(gè)月）；獨(dú)立審查委員會(huì) (IRC) 評(píng)估的聯(lián)合治療組中位PFS也較化療組顯著延長（7.2個(gè)月 vs 4.2個(gè)月）；

2.客觀緩解率（ORR）：研究者評(píng)估的聯(lián)合治療組 vs 化療組為58% vs 34%；

3.疾病控制率（DCR）為89% vs 67%；中位緩解持續(xù)時(shí)間 (DoR) 分別為 8.4 個(gè)月和 3.2 個(gè)月。

此外，賽沃替尼作為單藥療法或與其他藥物的聯(lián)合療法，正開發(fā)用于治療包括肺癌、腎癌和胃癌在內(nèi)的多種腫瘤類型，為EGFR耐藥患者提供了新的希望。

疾病控制率達(dá)100%！舒沃替尼為EGFR耐藥患者帶來新治療選擇

Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是由我國自主研發(fā)的新型選擇性、不可逆的EGFR/HER2抑制劑。據(jù)悉，這款藥物對(duì)約 30 種 EGFR 外顯子 20 插入亞型，無論突變位置如何，都具有抗腫瘤活性！

舒沃替尼成功獲得美國FDA批準(zhǔn)，其背后依托的是一套由中國延伸至全球、循序推進(jìn)且經(jīng)過層層驗(yàn)證的臨床研究體系。

在中國，注冊臨床研究——“悟空6”的成功為舒沃替尼的國內(nèi)上市奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。該研究結(jié)果顯示：在含鉑化療經(jīng)治的患者中，舒沃替尼展現(xiàn)出61%的客觀緩解率（ORR）和88%的疾病控制率（DCR），超過90%的患者實(shí)現(xiàn)腫瘤靶病灶縮小。

2023年8月23日，國家藥品監(jiān)督管理局傳來喜訊！迪哲（江蘇）醫(yī)藥股份有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）獲批上市。該藥適用于既往經(jīng)含鉑化療治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在表皮生長因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者，成為首款針對(duì)EGFR exon20ins突變型晚期 NSCLC的國創(chuàng)新藥。

截圖源自官網(wǎng)

值得一提的是，舒沃替尼憑借卓越的療效和安全性成為肺癌領(lǐng)域首個(gè)且目前唯一獲中、美獲批上市的國創(chuàng)1類新藥。

隨著2024年醫(yī)保目錄談判/競價(jià)結(jié)果的公布，多款靶向藥物進(jìn)入目錄，其中備受患者和業(yè)界關(guān)注的舒沃替尼赫然在列。作為治療EGFR ex20ins NSCLC的“獨(dú)苗”創(chuàng)新藥，首次被納入，并已于2025年1月1日正式實(shí)施，極大地提升患者用藥可及性。

舒沃替尼除了針對(duì)EGFR20ins有卓越效果，既往研究表明，其單藥治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。臨床前研究顯示，EGFR-TKI與VEGF抑制劑聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。安羅替尼是一款具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長作用的TKI。2025年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）上，舒沃替尼公布與安羅替尼聯(lián)合治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的2期臨床數(shù)據(jù)，非常鼓舞人心！

目前媒體報(bào)道的信息顯示，這項(xiàng)研究計(jì)劃招募45例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變患者。截至2024年12月25日，舒沃替尼片聯(lián)合安羅替尼治療EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效和安全性：

• 在12例完成首次評(píng)估的患者中，客觀緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）達(dá)100%；
• 耐受性良好，安全性導(dǎo)入期未發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）事件，臨床易管理。

肺癌領(lǐng)域創(chuàng)新突圍！全球雙抗ADC iza-bren治療EGFR突變患者療效驚艷！

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”，由靶向抗體、細(xì)胞毒素和連接子三部分組成。這類藥物不依賴特定耐藥機(jī)制，為復(fù)雜耐藥情況提供了新選擇。

2025年ASCO年會(huì)上，當(dāng)中國團(tuán)隊(duì)公布全球首個(gè)EGFR/HER3雙抗ADC藥物iza-bren（BL-B01D1）在肺癌治療中的突破性數(shù)據(jù)時(shí)，會(huì)場響起熱烈掌聲——69.2%的客觀緩解率在曾被認(rèn)為“無藥可治”的EGFR外顯子20插入突變患者中實(shí)現(xiàn)，專家驚嘆“這是改變臨床實(shí)踐的時(shí)刻”。

該研究共納入83例患者，包括攜帶EGFR20外顯子插入突變/非經(jīng)典EGFR突變、HER2突變、KRAS/BRAF/MET 突變、ALK/ROS1/RET/NTRK 融合的患者分別為 14 例、19 例、26 例和 24 例。

研究結(jié)果顯示，iza-bren顯示出極具前景的抗腫瘤活性，整體客觀緩解率（ORR）達(dá)46.2%，確認(rèn)ORR為39.7%，疾病控制率（DCR） 85.9%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間和中位總生存期均未達(dá)到。

此外，研究表明 iza-bren 在經(jīng)治經(jīng)典 EGFR 突變外驅(qū)動(dòng)基因變異 NSCLC 患者中具有較好的抗腫瘤活性和生存獲益，特別是EGFR20外顯子插入突變/非經(jīng)典 EGFR 突變患者中，ORR高達(dá)69.2%，中位 PFS 達(dá)到 10.5 個(gè)月，結(jié)果令人振奮。

圖為所有患者初步療效

閃耀國際！Zipalertinib在EGFR ex20ins NSCLC治療中初見成效

一個(gè)基因會(huì)有多種不同類型的突變，EGFR突變也不例外，其中突變最高的EGFR外顯子19缺失和L858R突變較為典型，加起來可達(dá)90%，其他的罕見突變約占10%左右，其中EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）就屬于罕見突變范疇。

Zipalertinib（齊帕勒替尼，研發(fā)代號(hào)：CLN-081, TAS6417）是一種新型EGFR TKI，在一項(xiàng)針對(duì)鉑類化療（plt-chemo）后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR ex20ins突變NSCLC患者進(jìn)行的1/2a期研究中顯示出良好的臨床活性和可控的安全性。

截止到2024年12月10日，在所有接受治療的患者中，Zipalertinib顯示出確認(rèn)的客觀緩解率 (cORR) 為35.2% ，中位緩解持續(xù)時(shí)間 (mDoR) 為8.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期 (mPFS) 為9.5個(gè)月。

在所有腦轉(zhuǎn)移的患者中，全身的cORR為30.9%。不良反應(yīng)多為1~2級(jí)，安全可控，這為患者提供了新的治療選擇。

目前全球針對(duì)EGFR ex20ins突變及其他EGFR相關(guān)突變的眾多新藥研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行當(dāng)中，如伏美替尼、NIP142、plb1004、舒沃替尼、HSK40118、SYS6010、DZD6008、A303等等！

想要參加的患者可提交病理報(bào)告、治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等資料至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）初步評(píng)估病情。

瞄準(zhǔn)EGFR/HER2 exon20ins突變，中國藥研研發(fā)抗癌創(chuàng)新藥NIP142橫空出世！

NIP142是中國藥研研發(fā)并具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的I類小分子創(chuàng)新藥，通過抑制EGFR或HER2 exon20ins突變體活性，阻斷下游信號(hào)通路活化，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤增長的目的。在已完成的一系列非臨床研究中，NIP142作為強(qiáng)效、高選擇性EGFR/HER2 exon20ins抑制劑，對(duì)多種移植瘤模型表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，且耐受性良好。與同機(jī)制藥物EXKIVITY（通用名：Mobocertinib，代號(hào)：TAK-788）相比，NIP142具有更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，以及更大的安全窗口，有潛力成為EGFR/HER2 exon20ins突變NSCLC新的治療選擇。

NIP142作為中國藥研首個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的抗腫瘤創(chuàng)新藥，是中國藥研抗腫瘤研發(fā)管線建設(shè)的重要里程碑。

四代靶向藥物WSD0922-Fu：破解C797S等耐藥突變

針對(duì)奧希替尼耐藥后出現(xiàn)的 C797S等“靶內(nèi)”耐藥突變，第四代EGFR抑制劑正在積極研發(fā)中。這些藥物有望重新恢復(fù)對(duì)EGFR信號(hào)通路的控制。

WSD0922-Fu 是一款國產(chǎn)口服小分子、ATP非競爭性、可逆性第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制劑，具有穿透血腦屏障的能力。在2023年ASCO年會(huì)上公布的I期研究顯示：

在奧希替尼耐藥伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中：

客觀緩解率（ORR）達(dá)60%（顱內(nèi)和顱外）；

100%的患者獲得臨床獲益！

該藥物目前正在中國開展I期臨床研究，專門招募攜帶EGFR C797S突變的患者。

埃萬妥單抗+化療聯(lián)合對(duì)抗EGFR突變晚期NSCLC

埃萬妥單抗是一款靶向EGFR/MET的雙特異性抗體（雙抗），與化療聯(lián)合方案已獲批用于EGFR突變晚期NSCLC患者經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后的治療。

MARIPOSA-2研究入組了經(jīng)奧希替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變（19外顯子缺失或L858R）晚期NSCLC患者，隨機(jī)分配至埃萬妥單抗+化療組（n=131）或單純化療組（n=263）。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于存在MET擴(kuò)增或EGFR繼發(fā)突變，以及耐藥機(jī)制不明的患者中，埃萬妥單抗+化療均顯示出PFS獲益趨勢。

因此研究提示，對(duì)于EGFR突變晚期NSCLC患者經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后，無論奧希替尼耐藥機(jī)制如何，埃萬妥單抗+化療都是一個(gè)重要的治療選擇。

靶向HER3的ADC藥物HER3-DXd聯(lián)合鉑類化療成對(duì)抗耐藥新嘗試

HER3-DXD(patritumab deruxtecan)是由默沙東/第一三共開發(fā)的靶向HER3的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。HERTHENA-Lung02研究比較了HER3-DXd與鉑類化療在使用第三代 EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的晚期EGFR突變NSCLC患者中的療效。

研究中共586名患者被隨機(jī)分配到HER3-DXd或化療組，

• 兩組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.8個(gè)月vs 5.4個(gè)月，6個(gè)月的PFS率為50%vs 38%；9個(gè)月的PFS率為29%vs 19%；12個(gè)月的PFS率為18%vs 5%。
• 客觀緩解率為35.2%vs 25.3%，總生存期數(shù)據(jù)尚未成熟。
• 
  

在EGFR突變NSCLC患者中，HER3-DXd在EGFR-TKI治療后與鉑類化療相比顯著改善了患者的PFS。

國產(chǎn)靶向TROP2的ADC藥物獲批上市，瞄準(zhǔn)EGFR突變肺癌患者！

蘆康沙妥珠單抗是國產(chǎn)靶向TROP2的ADC藥物，并在今年3月份獲批用于治療經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC成人患者。

今年ASCO會(huì)議報(bào)道的OptiTROP-Lung03研究結(jié)果，比較蘆康沙妥珠單抗與多西他賽在既往接受過治療的EGFR突變 NSCLC患者中的應(yīng)用。

入組患者隨機(jī)分配接受蘆康沙妥珠單抗（n=91）或多西他賽（n=46）治療，在多西他賽治療中經(jīng)確認(rèn)進(jìn)展的患者，如果符合條件，可以交叉接受蘆康沙妥珠單抗治療，最終有36.4%的患者交叉接受了蘆康沙妥珠單抗治療。

研究結(jié)果顯示，兩組患者的ORR為45.1% vs 15.6%，中位PFS為6.9個(gè)月 vs 2.8個(gè)月，OS數(shù)據(jù)尚未達(dá)到。

在既往接受過治療的晚期EGFR突變 NSCLC患者中，蘆康沙妥珠單抗對(duì)比多西他賽突顯了顯著的生存獲益，表明其有潛力成為這一人群的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

未來展望：從耐藥管理走向治愈可能

肺癌治療領(lǐng)域正迎來前所未有的變革。中國創(chuàng)新藥企正從“跟隨者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙I(lǐng)者”。2025年上半年全球獲批的9款肺癌新藥中，3款來自中國藥企，包括舒沃替尼（迪哲醫(yī)藥）、戈來雷塞片（加科思/艾力斯）和蘆沙妥珠單抗（科倫博泰）。

對(duì)于奧希替尼耐藥這一難題，醫(yī)學(xué)界已繪制出多條突圍路線。“奧希替尼的故事還遠(yuǎn)沒有結(jié)束” ，隨著更多創(chuàng)新療法的涌現(xiàn)，肺癌患者跨越一個(gè)又一個(gè)五年生存期正逐漸成為現(xiàn)實(shí)。

所以，當(dāng)腫瘤患者確診后，千萬不要慌，尋找權(quán)威的腫瘤專家或醫(yī)療機(jī)構(gòu)，詳細(xì)了解自己的病情，對(duì)癥治療，不能偏信民間偏方，更不能相信保健品可以治療癌癥，正規(guī)的腫瘤醫(yī)院，權(quán)威的腫瘤專家才是癌癥患者最正確的選擇！

肺癌專家推薦

本文為無癌家園原創(chuàng)