欣生力量 | 乳腺癌治療中蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性預(yù)防

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重威脅女性健康,2022年中國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)為357200人,占中國所有新增癌癥患者的7.4%,居女性癌癥新發(fā)病例第一位,2000年至2018年中國女性癌癥乳腺癌發(fā)病率仍持續(xù)升高。 以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療仍然是目前乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。合理 預(yù)防和治療蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性，是乳腺癌臨床治療中極為重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，可以讓患者安全的接受更高累積劑量的化療，從而獲得更好的治療效果。本期訪談中，麗水市中心醫(yī)院陳述政教授將帶來相關(guān)詳解。

Q:請(qǐng)談?wù)勗缙诤屯砥谌橄侔┰\療現(xiàn)狀以及分別有哪些研究進(jìn)展？

近年來在靶向治療、免疫治療、內(nèi)分泌治療等領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展,但化療仍占據(jù)重要位置。其中抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的出現(xiàn)讓HER2靶向藥物迭代升級(jí),如DESTINY-Breast04研究德曲妥珠單抗在HER2低表達(dá)人群中展現(xiàn)顯著療效,突破傳統(tǒng)靶向治療界限。雙靶點(diǎn)聯(lián)合療法曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的“雙靶方案”已成為HER2陽性乳腺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn),雙靶+化療的APHINITY方案進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

另外,新型靶點(diǎn)也在持續(xù)突破,2015年,PALOMA研究結(jié)果的公布,標(biāo)志著首個(gè)針對(duì)HR+晚期乳腺癌的CDK4/6抑制劑—派柏西利的誕生,拉開了CDK4/6抑制劑治療HR+晚期乳腺癌的序幕。PALOMA-2、MONALEESA系列、MONARCH系列以及國內(nèi)的DAWNA研究等均證實(shí)了在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用CDK4/6抑制劑可以顯著提高客觀緩解率(ORR),大幅延長PFS期,甚至總生存(OS)也有所延長。而TROP-2靶點(diǎn)藥物戈沙妥珠單抗在難治性三陰性乳腺癌中實(shí)現(xiàn)近30%的客觀緩解率。PARP抑制劑(如奧拉帕利)針對(duì)BRCA突變患者，將晚期乳腺癌無進(jìn)展生存期延長至7個(gè)月以上。

在免疫聯(lián)合化療治療層面,KEYNOTE-522研究探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于初診、初治、高風(fēng)險(xiǎn)、早期TNBC患者的新輔助和輔助治療。第一次期中分析顯示,相較于標(biāo)準(zhǔn)化療,帕博利珠單抗聯(lián)合化療在pCR率方面明顯獲益,增加了13.6%。中位隨訪39.1個(gè)月,第四次期中分析顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療序貫帕博利珠單抗輔助治療,使EFS事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了37%,明顯提高生存獲益。

2024年ESMO大會(huì)的最終分析結(jié)果顯示,帕博利珠單抗聯(lián)合化療5年OS率達(dá)86.6%,2024年NCCN指南已將其列為高危TNBC標(biāo)準(zhǔn)方案。另外,CamRelief研究和NSABPB-59研究等多項(xiàng)研究也證實(shí)了優(yōu)化化療方案與免疫治療結(jié)合的重要性,為HER2陰性乳腺癌患者,尤其是TNBC患者,提供了更具潛力的治療選擇。

Q：化療在早期和晚期乳腺癌治療中的地位?

化療作為抗腫瘤治療的基石藥物在乳腺癌的全周期治療中始終占據(jù)重要地位。近年來,隨著抗腫瘤藥物種類的不斷革新,化療藥物與免疫、化療藥物與靶向、紫杉醇和環(huán)磷酰胺的組合應(yīng)用逐漸多樣化。2011年乳腺癌分子分型的提出使得乳腺癌的管理開始進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代。分子分型是化療方案?jìng)€(gè)性化制定的重要依據(jù)之一。

在早期乳腺癌的治療中,對(duì)于一些具有高危復(fù)發(fā)因素的患者(如腫瘤較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、激素受體陰性等情況),化療可以作為全身性治療的手段,幫助降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。BR 15-1 PEARLY研究蒽環(huán)類藥物序貫紫杉烷聯(lián)合卡鉑（新）輔助治療早期三陰性乳腺癌患者,2024年ASCO年會(huì)上報(bào)道了研究結(jié)果,EFS時(shí)間顯著延長(HR＝0.68,95%CI為0.50～0.93,P=0.017),5年EFS率從74.4%提高到81.9%。另外KEYNOTE-522研究在早期TNBC患者中,免疫與化療聯(lián)合應(yīng)用早期乳腺癌的新輔助和輔助治療療效明顯。

對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者,化療則是綜合治療方案中不可或缺的一部分,化療藥物控制腫瘤進(jìn)展并延長患者的生存期。在這一階段,化療與手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療等其他治療手段相互配合,協(xié)同作戰(zhàn),最大程度地抑制癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。2024年ESMO年會(huì)上報(bào)道的Ⅱb期試驗(yàn)TRIPLE-B研究,評(píng)估一線卡鉑-環(huán)磷酰胺與紫杉醇±其他治療對(duì)晚期TNBC的療效差異,并分析將阿替利珠單抗添加到兩個(gè)化療組的療效對(duì)比。結(jié)果顯示,紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗與卡鉑-環(huán)磷酰胺聯(lián)合阿替利珠單抗的PFS具有顯著的差異(HR=0.64,P=0.018)。

同時(shí),2024年Nature Medicine上發(fā)表了1篇首個(gè)探索節(jié)拍化療聯(lián)合免疫治療的貝葉斯適應(yīng)性隨機(jī)II期試驗(yàn)的結(jié)果,VEX組(長春瑞濱+卡培他濱+環(huán)磷酰胺三藥節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1抑制劑)患者的DCR為69.7%。中位PFS最長,為6.6個(gè)月。亞組分析顯示,在TNBC患者中,VEX組的中位PFS可長達(dá)9.8個(gè)月。

Q：蒽環(huán)類藥物在乳腺癌治療中的定位及應(yīng)用？

乳腺癌化療藥物主要包括蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類以及5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱、艾立布林等。以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療仍然是目前乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療之一,其中蒽環(huán)類藥物主要包括多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）、吡柔比星（吡喃阿霉素）、脂質(zhì)體多柔比星（脂質(zhì)體阿霉素）等。在新型藥物涌現(xiàn)、多種治療模式并存的循證醫(yī)學(xué)時(shí)代,仍可發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物不僅在乳腺癌新輔助、輔助化療中占有極其重要的地位,在晚期乳腺癌患者治療中也據(jù)有一席之地。

• 在HER-2陰性乳腺癌患者輔助治療中蒽環(huán)類依舊是循證依據(jù)相對(duì)充分的基石藥物。蒽環(huán)類藥物與紫杉類藥物聯(lián)合使用,提高治療效果。含蒽環(huán)紫杉類方案是HER-2陰性乳腺癌新輔助治療的常用方案,在此基礎(chǔ)上,添加鉑類和PD-1/PD-L1抑制劑的多數(shù)研究提高了pCR率。GeparOcto研究顯示,表柔比星聯(lián)合紫杉醇和環(huán)磷酰胺方案具有較好的療效,近期研究表明,鉑類或PD-1/PD-L1抑制劑有望提高TNBC新輔助治療的pCR比例。Gepar Sixto和CALGB 40603研究證實(shí)在蒽環(huán)-紫杉醇方案中加入鉑類可提高TNBC新輔助治療的療效,pCR可達(dá)50%以上,3年DFS提高至85.8%。KEYNOTE-522研究探究了帕博利珠單抗-紫杉醇-卡鉑序貫多柔比星/表柔比星-環(huán)磷酰胺方案新輔助治療TNBC的療效。結(jié)果顯示,添加帕博利珠單抗方案pCR顯著增加(64.8%vs.51.2%)。

• 對(duì)于HER-2陰性晚期乳腺癌患者,目前推薦的首選化療方案包括單藥化療或聯(lián)合化療。與單藥化療相比,聯(lián)合化療通常有更高的客觀緩解率和無疾病進(jìn)展時(shí)間,然而聯(lián)合化療的毒性較大且生存獲益有限,因此,僅需要使腫瘤迅速縮小或癥狀迅速緩解的患者才選擇聯(lián)合化療;而以耐受和生活質(zhì)量作為優(yōu)先考慮的患者,推薦選擇單藥化療。

Q：如何預(yù)防和治療蒽環(huán)類藥物在乳腺癌治療中引起的心臟毒性？

蒽環(huán)類藥物心臟毒性重在方案優(yōu)化,評(píng)估,檢查,預(yù)防和監(jiān)測(cè):

①充分評(píng)估蒽環(huán)類藥物的心臟毒性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素。治療前、治療期、治療后監(jiān)測(cè)LVEF。

②限制蒽環(huán)類藥物的用藥累積總量。

③給藥方式:降低蒽環(huán)類藥物的血藥峰值濃度。

④選擇合適的蒽環(huán)類藥物,如脂質(zhì)體阿霉素。

⑤避免合并使用具有潛在心臟毒性的藥物及治療或改變用藥方式。如曲妥珠單抗用藥,不與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用,而是采取序貫給藥方式。

⑥預(yù)防用藥:右丙亞胺(右雷佐生等)。輔酶QlO、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化劑(VC和VE等)以及其他的鐵螯合劑(如去鐵敏和EDTA)等具有保護(hù)心臟作用。

根據(jù)2023年NCCN指南,右雷佐生是唯一被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的藥物,推薦用于高風(fēng)險(xiǎn)患者。右雷佐生是鐵離子螯合劑,其可降低蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究中,對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌首次應(yīng)用蒽環(huán)類藥物即聯(lián)合應(yīng)用右雷佐生,心臟事件發(fā)生率降低26%,CHF發(fā)生率降低10%,結(jié)果得出右雷佐生不僅在首次給予蒽環(huán)類藥物時(shí)具有心臟保護(hù)作用,而且對(duì)于那些由于既往接受蒽環(huán)類藥物治療而可能出現(xiàn)心臟毒性的高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者也同樣有效;右雷佐生在不影響蒽環(huán)類藥物治療效果。

另外,右雷佐生顯著降低早期乳腺癌輔助化療心臟毒性,在一項(xiàng)研究中,有臨床癥狀的充血性心衰(CHF)發(fā)生率僅為1.57%(5個(gè)病人),顯著低于未使用右雷佐生的對(duì)照組(8-24%),由于右雷佐生降低蒽環(huán)類藥物介導(dǎo)的心臟毒性,使得患者可以安全的接受更高累積劑量的化療。

陳述政

主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、教授

麗水市中心醫(yī)院

麗水市婦女兒童醫(yī)院

浙江省151人才，浙江省衛(wèi)生高層次人才，綠谷特級(jí)名醫(yī)

麗水市抗癌協(xié)會(huì) 副理事長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病專業(yè)委員會(huì) 委員

浙江省腫瘤診治質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì) 副主任委員

浙江省婦幼健康協(xié)會(huì)第一屆乳腺疾病防治專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

浙江省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤心臟病學(xué)專委會(huì) 副主任委員

浙江省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)女醫(yī)師分會(huì) 常務(wù)委員

麗水市抗癌協(xié)會(huì)乳腺甲狀腺腫瘤專業(yè)委員會(huì) 主任委員

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 |李逸玲

審校 | 劉剛