舒易來團隊開展全球首個基因治療與人工耳蝸隊列研究

7月21日，由復(fù)旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授領(lǐng)銜的耳聾基因治療團隊發(fā)現(xiàn)，先天性耳聾基因治療恢復(fù)患者自然聽力，在噪聲言語和音樂感知中比人工耳蝸的表現(xiàn)更優(yōu)。此項研究是全球首個基因治療與人工耳蝸的隊列研究，發(fā)表于《美國醫(yī)學會雜志·神經(jīng)病學》（JAMA Neurology），題為Gene Therapy vs Cochlear Implantation in Restoring Hearing Function and Speech Perception for Individuals with Congenital Deafness（基因治療與人工耳蝸植入在恢復(fù)先天性耳聾患者聽覺功能和言語感知方面的比較）。

圖1 ▲基因治療團隊在

JAMA Neurology

聽力損失為全球最常見的感覺障礙之一，世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球20%的人有不同程度的聽力損失，全球5%的人患有致殘性（中度以上）的聽力損失，約有2600萬先天性耳聾患者。每1000名新生兒中約有2–3名患有先天聽力障礙。

聽力障礙，不僅僅意味著失聰，更常伴隨著言語障礙，“十聾九啞”成為了殘酷的現(xiàn)實，嚴重損害兒童言語及認知功能等形成和發(fā)展。約60%的先天性耳聾與遺傳因素有關(guān)，已知的耳聾基因超過200個，以往無任何臨床治療藥物。

近半個世紀以來，人工耳蝸植入都是臨床上極重度以上感音神經(jīng)性聾的金標準療法和唯一選擇，但其難以完全恢復(fù)自然聽覺，對音樂和噪聲環(huán)境下的言語感知的改善有限，并且外在設(shè)備和長期的設(shè)備維護也使得人工耳蝸的接受度很低。

近年來，先天性耳聾基因治療作為一種全新的、針對病因的治療手段，有望恢復(fù)自然聽力，引起了領(lǐng)域內(nèi)的高度關(guān)注。

然而，基因治療后多個維度的感知情況究竟如何？與傳統(tǒng)的人工耳蝸植入相比有何優(yōu)勢、劣勢？還有待驗證。該研究首次系統(tǒng)地比較了先天性耳聾兒童在接受基因治療或人工耳蝸植入后多維度聽覺言語感知水平的差異。

本研究共納入11名已接受基因治療的先天性耳聾兒童，并按照嚴格標準，匹配了61名基線聽力言語、年齡、聽覺模式均可比的接受人工耳蝸植入的先天性耳聾兒童，進行了長達1年的隨訪評估，從聽力閾值、聽覺言語問卷、言語測試（安靜及噪聲）、音樂感知、方向感知、聽覺皮層信息處理、生活質(zhì)量等多個維度的差異，為未來臨床治療選擇提供了有意義的參考。

基因治療聽力恢復(fù)穩(wěn)定，

具有更優(yōu)的聽覺體驗

在接受基因治療的11名先天性耳聾患者中，有9名完成了治療后1年的隨訪評估。結(jié)果顯示，他們的聽力恢復(fù)情況非常穩(wěn)定，言語能力也越來越好，這說明，針對OTOF基因缺陷的耳聾基因治療，不僅能改善聽力，療效還能保持穩(wěn)定。

在聽覺言語感知方面，基因治療組在有意義聽覺整合量表（IT-MAIS/MAIS）、聽覺行為分級（CAP）、言語可懂度分級（SIR）、噪聲相關(guān)問卷、聲源定位能力等得分明顯優(yōu)于人工耳蝸組。從大腦聽覺皮層的反應(yīng)來看，基因治療組的腦電失匹配負波（MMN）的潛伏期明顯短于人工耳蝸組。

MMN是大腦在無意識狀態(tài)下自動偵測聲音偏差（如頻率、強度、持續(xù)時間變化）時產(chǎn)生的一種腦電成分，反映了大腦聽覺皮層對聲音刺激進行自動的、前注意的加工和偏差識別的能力。

MMN引出時間更早，表明其聽覺皮層這種自動偵測聲音變化的能力更好、反應(yīng)更快，聽覺通路的信息處理速度更快，為基因治療未來獲得更好的言語和語言能力提供了更有利的神經(jīng)生理學基礎(chǔ)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，上述優(yōu)勢在術(shù)后6個月時最為明顯，表明了耳聾基因治療可以帶來更快的聽覺言語感知恢復(fù)速度、更優(yōu)的聽覺言語感知質(zhì)量。

此外，研究還納入了雙模式的患者進行比較，即對側(cè)曾植入人工耳蝸的基因治療患者。研究發(fā)現(xiàn)，在關(guān)閉耳蝸時，僅用基因治療耳聆聽時，他們在噪聲下言語感知測試表現(xiàn)明顯優(yōu)于單側(cè)人工耳蝸組；在打開耳蝸時，他們的歌唱音準率明顯高于雙側(cè)人工耳蝸組，大腦聽覺皮層反應(yīng)的腦電MMN潛伏期也明顯短于雙側(cè)人工耳蝸組。

這表明，即使既往單側(cè)接受人工耳蝸植入，后續(xù)對側(cè)接受基因治療的患者，仍能夠獲得更好的噪聲下言語感知、音樂感知能力及聽覺皮層信息處理能力，給臨床治療決策提供了循證醫(yī)學證據(jù)。

圖2 ▲部分研究內(nèi)容截圖

此項研究證實基因治療不僅實現(xiàn)了術(shù)后1年內(nèi)穩(wěn)定的聽力改善，更在噪聲言語識別、音樂音準率及聽覺皮層處理能力、生活質(zhì)量等維度超越了傳統(tǒng)的人工耳蝸療法，標志著先天性耳聾治療開啟精準聽覺醫(yī)學的新紀元，幫助患者真正地融入自然有聲世界，為更多耳聾患者帶來重獲新“聲”的曙光。

基因治療背后的探索之路

這些成果的取得，離不開復(fù)旦大學團隊數(shù)十年長期不懈的努力。團隊首先創(chuàng)新性地研發(fā)了基于蛋白水平的基因置換療法，在OTOF耳聾小鼠模型中成功恢復(fù)了聽力，于2022年發(fā)表在Human Genetics上。并構(gòu)建了一種高效的內(nèi)耳毛細胞特異性啟動子篩選策略，發(fā)表在Research和Molecular Therapy-nucleic Acids期刊。在該藥物的開發(fā)過程中，也驗證了核酸水平重組效率，并在小鼠及非人靈長目動物模型中驗證了安全性和有效性，發(fā)表在Molecular Therapy-methods & Clinical Development期刊。

此外，團隊還致力于研發(fā)高效、精準、安全的雙AAV介導(dǎo)的ABE堿基編輯器治療體系，將聽力恢復(fù)至近野生型水平，在OTOF耳聾小鼠模型中維持長達1.5年的時間，是耳聾基因治療領(lǐng)域在動物模型中迄今觀察時間最長的有效結(jié)果，為未來的基因治療藥物研發(fā)提供了新策略，2024年于Nature Biomedical Engineering發(fā)表。

經(jīng)過多年自主研發(fā)，團隊成功研發(fā)出OTOF耳聾基因治療藥物，2022年6月，臨床試驗獲倫理委員會批準；同年，成功完成全球首例耳聾患者的基因治療藥物體內(nèi)給藥。

此后，又陸續(xù)為10余名患者給藥，成功糾正患者聽力和言語，成果發(fā)表于頂級醫(yī)學期刊The Lancet和Nature Medicine等雜志，獲得The Lancet的同期述評，并入選封面導(dǎo)讀，國際同行評論道“為耳聾治療提供了范式轉(zhuǎn)變，并為治療其他形式的聽力損失帶來希望”“標志著基因治療聽覺障礙乃至更廣泛疾病的新時代開啟”。

這是國際首個先天性耳聾基因治療臨床試驗（First-in-Human），也首次實現(xiàn)了雙AAV載體人體遞送，解決了大基因遞送這一醫(yī)學難題，開啟了耳聾基因治療新時代，為全球耳聾患者帶來“聽見世界”的曙光。

舒易來醫(yī)生在國際著名雜志《自然綜述-遺傳學》

（Nature Reviews Genetics）

圖3 ▲The Lancet《柳葉刀》封面導(dǎo)讀

2025年5月，舒易來團隊與復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院、南方科技大學合作，于期刊Nature Human Behaviour發(fā)表題為Preliminary evidence for enhanced auditory cortex activation and mental development after gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9（基因治療后DFNB9兒童聽覺皮層激活和發(fā)育提升的初步證據(jù)）的論文，研究通過功能性近紅外光譜與腦電等技術(shù)，首次在中樞層面證實了基因治療后聽覺通路功能的重建，揭示了基因治療后聽覺皮層的動態(tài)神經(jīng)重塑過程及兒童發(fā)育變化。

為了進一步了解患者基因治療后聽力學特征變化并優(yōu)化康復(fù)評估策略，團隊通過對DFNB9耳聾患者在接受基因治療后的各項聽力學檢查數(shù)據(jù)進行分析，于Cell旗下醫(yī)學期刊Med發(fā)表題為Audiological characteristics following gene therapy in patients with autosomal recessive deafness 9（DFNB9先天性耳聾患者基因治療后的聽力學特征）的論文，揭示了基因治療后患者聽力學特征的動態(tài)變化，為科學評估基因治療后的聽力恢復(fù)效果及優(yōu)化治療策略提供了重要科學依據(jù)。

圖4 ▲團隊成員在基因治療后于手術(shù)室合影

點亮希望之光，讓“罕見”被看見

當前全球已知罕見病超7000種，累計影響約3.5億人群，使“罕見病”并不“罕見”，成為重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。因致病基因高度異質(zhì)、發(fā)病人群分散、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，大多數(shù)患者面臨確診困難、誤診或漏診困境，且多數(shù)疾病進展兇險，致死致殘率高。

更嚴峻的是，僅約5%的罕見病存在有效療法，高昂的研發(fā)成本與可及性低下進一步加劇了罕見病的治療困境。藥物研發(fā)也長期受制于致病基因異質(zhì)性強、靶向工具匱乏、跨學科診療體系缺失等瓶頸，亟待突破性解決方案。部分類型的遺傳性耳聾作為作為罕見病的一種，其研究和治療進展也為攻克更廣泛的遺傳性罕見病提供了寶貴的經(jīng)驗和借鑒。

在此背景下，上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室（籌）于2024年12月獲批成立，由舒易來教授擔任重點實驗室主任。作為上海首個省部級罕見病技術(shù)研發(fā)平臺，實驗室聚焦基因編輯與細胞治療前沿領(lǐng)域，構(gòu)建“產(chǎn)學研醫(yī)資政用”協(xié)同創(chuàng)新體系，致力攻克基因組編輯工具、靶向遞送載體、跨尺度疾病機制解析等核心難題。

以遺傳性耳聾基因治療的成功為范式，該平臺將加速推動更多致死致殘性罕見病的藥物研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化，讓基因治療從“個案突破”邁向“普惠可能”，為破解生命密碼貢獻中國智慧。

圖5 ▲上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室（籌）揭牌儀式

本次研究是團隊所做系列研究的進一步拓展，也是全球首個基因治療與人工耳蝸的隊列研究。復(fù)旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院、國家衛(wèi)健委聽覺醫(yī)學重點實驗室、上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室（籌）的舒易來教授、李華偉教授、陳兵教授、王武慶教授，哈佛大學醫(yī)學院陳正一教授為論文共同通訊作者。復(fù)旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院的程曉婷主治醫(yī)師、鐘佳珂博士生、張佳佳博士、崔沖博士、蔣羅穎博士生、劉楊文易主治醫(yī)師為該論文的共同第一作者，上海市特殊兒童康復(fù)中心的沈敏主任、徐純鑫主治醫(yī)師做出了貢獻和支持。加州大學歐文分校聽力研究中心教授兼主任曾凡鋼給予了指導(dǎo)和支持。

這一研究成果不僅證實了基因治療在先天性耳聾治療中的療效，還為臨床治療方案選擇提供了循證醫(yī)學依據(jù)，標志著先天性耳聾治療正式邁入精準聽覺醫(yī)學的新紀元。后續(xù)團隊 將納入更多的患者，進行更長期的隨訪比較。盡管目前只OTOF耳聾基因治療進入臨床，相信在不久的將來，隨著基因治療技術(shù)的不斷完善和推廣，會有更多其他耳聾基因?qū)е碌南忍煨远@患者能夠重新聆聽世界的美妙聲音，開啟全新的生活篇章。

參考文獻：

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4.https://doi.org/10.1016/j.medj.2025.100696

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