PNAS | 匹茲堡大學首次揭示病毒感染人種差異，重癥患兒差異比例達14:1

早在幾十年前，科學家們就注意到一件頗為“反常”的現(xiàn)象：在一些登革熱流行嚴重的拉美國家中，擁有非洲血統(tǒng)的人群似乎更不容易發(fā)展為重癥。比如在1981年古巴的一次大流行中，重癥患兒中歐洲祖源個體與非洲祖源個體的比例高達14:1。

這一現(xiàn)象背后究竟是社會經(jīng)濟條件的差異，還是身體本身對病毒的天然抵抗力？科學界一直沒有明確答案。而不同種族來源的人群之間皮膚免疫反應的差異，是否會成為病毒感染結局的“分水嶺”？

2025年6月30日，美國匹茲堡大學的研究人員在PNAS在線發(fā)表了一篇題為“Genetic ancestry shapes dengue virus infection in human skin explants”的研究性論文，該研究利用來自基因型已明確供體的皮膚外植體，發(fā)現(xiàn)相比于非洲祖源皮膚，歐洲祖源皮膚對DENV有更強的炎癥反應，表現(xiàn)為朗格漢斯細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的浸潤、感染和遷移顯著增加。與非洲祖源皮膚相比，感染后歐洲祖源皮膚中與炎癥、干擾素（IFN）-α和炎癥性細胞因子信號相關的遺傳通路更為活躍。

祖源如何影響皮膚中的登革病毒感染？

研究人員基于先前建立的人皮膚外植體模型，對比了非洲祖源（AA）與歐洲祖源（EA）供體皮膚在登革病毒感染下的表現(xiàn)。研究共收集了59位健康供體的腹部全層皮膚樣本，并通過基因組SNP分析確認其遺傳祖源成分。

在實驗中，研究團隊將DENV-2病毒注入皮膚組織，24小時后使用共聚焦顯微鏡檢測病毒NS3蛋白，評估病毒復制和感染細胞類型。他們發(fā)現(xiàn)：

• 感染細胞數(shù)量與歐洲祖源比例正相關，即祖源中歐洲成分越高，感染細胞越多；

• 在表皮中，EA皮膚中被感染的角質(zhì)形成細胞數(shù)量是AA皮膚的兩倍；

• 朗格漢斯細胞和真皮樹突狀細胞在EA皮膚中浸潤、感染及向真皮遷移更明顯，AA皮膚反應弱；

• 巨噬細胞在兩組中均有增加，但EA皮膚中感染數(shù)量更高，感染/對照組比值接近8:1；

• 從EA皮膚中遷出的免疫細胞數(shù)量明顯高于AA，提示其更易引發(fā)系統(tǒng)性病毒擴散。

圖1. 確定DENV感染的遺傳血統(tǒng)和細胞反應

進一步實驗顯示，DENV的所有血清型及寨卡病毒在EA皮膚中的復制均更活躍，其中DENV-2最為顯著。即便在模擬“二次感染”情境下（使用含異源抗體血清進行ADE實驗），EA皮膚也顯示出更強的病毒復制增強效應，這可能與其真皮免疫細胞上更高的Fcγ受體CD32表達有關，而該受體在AA皮膚中的表達水平低10–50倍。

綜上，研究證明了歐洲祖源皮膚對登革病毒的易感性更強，主要表現(xiàn)為局部炎癥反應更劇烈、病毒復制更高、易導致細胞遷移與病毒擴散。這為理解登革熱重癥風險差異提供了細胞與分子層面的依據(jù)。

先天免疫差異揭示登革病毒感染機制

為探究歐洲與非洲祖源皮膚在登革病毒感染中表現(xiàn)出差異的分子機制，研究團隊對感染24小時后的皮膚活檢樣本進行了整體轉錄組測序。分析顯示，有4840個基因表達顯著受遺傳祖源影響，其中約一半基因在歐洲祖源皮膚中表達上調(diào)，另一半則下調(diào)。

基因功能富集分析表明，隨著歐洲祖源比例增加，上調(diào)的基因主要與炎癥反應密切相關，尤其是促進免疫細胞趨化和遷移的信號通路，這與之前觀察到的皮膚髓系細胞大量浸潤相呼應。相反，隨著非洲祖源比例增加，下調(diào)基因多數(shù)與免疫功能無關。

圖2. 轉錄組學和炎癥反應的譜系相關差異

此外，與抗病毒相關的I型干擾素（IFN-α）信號通路也在歐洲祖源感染皮膚中增強，盡管病毒復制更活躍，這顯示出一種復雜的免疫調(diào)控狀態(tài)。針對促炎細胞因子IL-1β的免疫熒光染色揭示，感染后AA皮膚中IL-1β表達顯著低于EA皮膚。通過微針陣列將IL-1β及阻斷IFN-α的抗體聯(lián)合遞送至皮膚外植體，發(fā)現(xiàn)AA皮膚在兩者共同作用下，真皮巨噬細胞的數(shù)量和感染水平提升至與EA皮膚相當。

相反，阻斷EA皮膚中的IL-1β則顯著抑制巨噬細胞浸潤和感染，表明IL-1β在EA皮膚感染中的核心驅動作用，而IFN-α的抗病毒效果相對有限。

綜上，研究明確指出，歐洲祖源皮膚中炎癥相關基因的強烈激活是導致病毒復制及擴散增加的關鍵因素，而非洲祖源皮膚較弱的炎癥反應則有助于限制病毒傳播。

遺傳多態(tài)性如何影響祖源相關的登革病毒感染差異？

研究團隊分析了59位供體中29個免疫相關基因的60個單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點，發(fā)現(xiàn)其中5個基因的6個等位基因頻率隨祖源顯著不同，且與皮膚中DENV-2的感染水平緊密相關。

其中，RXRA基因的兩個多態(tài)位點（rs4262378和rs4424343）已被證明與非洲祖源個體對重癥登革熱的保護相關，這些等位基因在非洲祖源人群中頻率高達60–80%，而在歐洲祖源人群中低于25%。這提示這些基因變異可能直接賦予病毒復制的抑制能力，與祖源本身無關。

圖3. DENV感染的遺傳多態(tài)性和祖先相關差異

此外，之前未明確關聯(lián)祖源與登革熱的基因如OAS1、OAS2、OAS3（關鍵的干擾素誘導抗病毒基因）和TGFB1也顯示了顯著差異。值得注意的是，可能導致TGF-β1過度表達的TGFB1 rs1982037 CC基因型在所有非洲祖源供體中均出現(xiàn)，但對應的TGF-β信號通路活性卻在歐洲祖源皮膚中更為顯著。

功能實驗中，研究者將表皮細胞懸液暴露于DENV-2，發(fā)現(xiàn)歐洲祖源細胞感染率和病毒復制水平均高于非洲祖源，且OAS3基因在歐洲祖源細胞中顯著誘導，而非洲祖源細胞則幾乎無表達。對I型干擾素刺激反應的檢測顯示，所有OAS基因在兩組均被激活，但歐洲祖源皮膚的誘導效應更強，尤其是OAS3。

整體來看，遺傳多態(tài)性不僅直接影響病毒感染，還通過調(diào)控關鍵免疫基因的表達，間接導致了祖源間皮膚對登革病毒感染的不同易感性。尤其是OAS基因雖然是抗病毒重要因子，但其表達差異可能無法充分控制病毒復制，提示病毒在不同祖源宿主中的免疫逃逸機制復雜。

簡而言之，祖源不僅影響我們長相、疾病易感性，也在登革熱這類病毒性感染中，塑造了一個天然免疫差異的屏障。理解這種祖源與病毒之間的復雜互動，或許將為未來登革熱疫苗開發(fā)和精準防控提供關鍵的線索。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2502793122

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