中藥單體1區(qū)if13+: 異銀杏黃酮通過靶向ACLY緩解高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化

【寫在前面】：本期推薦的是由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院心血管科學(xué)研究所血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、安徽省代謝健康與全血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中國科技大學(xué)內(nèi)分泌代謝疾病研究所等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Theranostics(IF13.3）的一篇文章，揭示天然小分子異銀杏黃酮通過靶向ACLY緩解高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

A natural small molecule isoginkgetin alleviates hypercholesterolemia and atherosclerosis by targeting ACLY

理由

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡和發(fā)病的主要原因。鑒于高膽固醇血癥作為ASCVD的重要危險(xiǎn)因素的既定作用，發(fā)現(xiàn)新的降脂藥物至關(guān)重要。ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）是細(xì)胞代謝中的關(guān)鍵酶，提供乙酰輔酶a作為脂肪酸和膽固醇生物合成的構(gòu)建塊。因此，它已成為創(chuàng)新治療脂質(zhì)代謝紊亂的有前景的藥物靶點(diǎn)。

方法

對(duì)天然產(chǎn)物庫進(jìn)行虛擬篩選，以鑒定小分子ACLY抑制劑，從而發(fā)現(xiàn)異銀杏黃酮（ISOGK）。ISOGK的降脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用在高膽固醇飲食誘導(dǎo)的動(dòng)物模型（小鼠和倉鼠）中得到了驗(yàn)證。使用商業(yè)檢測(cè)試劑盒測(cè)量ISOGK對(duì)ACLY酶活性的抑制作用。表面等離子體共振（SPR）和細(xì)胞熱位移分析（CETSA）證實(shí)了ISOGK和ACLY之間的直接相互作用。使用GalNAc偶聯(lián)的siRNA（GalNAc-siAcly）產(chǎn)生肝特異性ACLY敲除小鼠。

結(jié)果

ISOGK直接與ACLY結(jié)合，并在體外和體內(nèi)抑制其酶活性。通過抑制ACLY，ISOGK治療減輕了小鼠和倉鼠的高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。然而，ISOGK未能減弱Acly敲除或耗竭肝細(xì)胞中脂質(zhì)積累和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)。在體內(nèi)，通過GalNAc-siAcly治療小鼠，肝臟敲除Acly，逆轉(zhuǎn)了ISOGK的降脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

結(jié)論

綜上所述，本研究確定ISOGK是一種有效且天然存在的ACLY小分子抑制劑，可以限制高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。因此，ISOGK在心血管治療中是一種有前景的藥物先導(dǎo)。

圖文摘要

【前言】

動(dòng)脈粥樣硬化是一種復(fù)雜而多方面的血管疾病，其特征是動(dòng)脈壁內(nèi)脂質(zhì)、炎性細(xì)胞和纖維成分的積聚。這種病理過程會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，導(dǎo)致各種心血管疾病（CVD），包括中風(fēng)、外周血管疾病和冠狀動(dòng)脈疾病。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。

ACLY是糖脂代謝中的關(guān)鍵酶，催化檸檬酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶a，連接三羧酸循環(huán)（TCA）和脂質(zhì)合成代謝。由此產(chǎn)生的細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶a是合成脂肪酸和膽固醇的共享底物。最近的研究表明，ACLY是從高膽固醇血癥到代謝性肝病等心臟代謝性疾病的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多ACLY抑制劑，其中貝貝哌酸引起了最多的臨床關(guān)注。這是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于他汀類藥物耐藥患者的第一種ACLY抑制劑。最近的心血管結(jié)局3期試驗(yàn)調(diào)查了貝米哌酸與安慰劑對(duì)高和極高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的影響，這些患者對(duì)他汀類藥物不耐受，LDL-C水平高（≥100mg/dL）。貝米哌酸導(dǎo)致此類個(gè)體的主要復(fù)合終點(diǎn)略有降低，突顯了其作為脂質(zhì)紊亂重要治療選擇的潛力。除了含有二酸結(jié)構(gòu)成分的苯甲酸外，326E還是另一種ACLY抑制劑。在為期兩周的恒河猴研究中，觀察到其LDL-C降低能力與阿托伐他汀相當(dāng)，分別比基線降低了20.1%和19.4%。在最近的一項(xiàng)研究中，我們通過偶聯(lián)GalNAc設(shè)計(jì)了一種針對(duì)Acly（Aclysiran）的肝臟靶向siRNA，并表明Aclysiral與貝米哌酸相當(dāng)，可以減輕高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。這些研究表明，ACLY抑制劑在治療血脂異常方面具有巨大的潛力。

盡管在合理的藥物設(shè)計(jì)方面正在取得進(jìn)展，但缺乏在體內(nèi)具有有效ALCY抑制作用的天然產(chǎn)品。銀杏葉提取物（GBE）是中藥中的一種關(guān)鍵成分，已被臨床用于治療胸關(guān)節(jié)痛、心痛、中風(fēng)和其他血瘀引起的疾病。研究表明，GBE可以降低代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病（MASLD）大鼠的血脂水平，盡管所涉及的具體生物活性成分和靶機(jī)制尚不清楚。銀杏黃酮（ISOGK）來源于銀杏葉，屬于雙類黃酮家族，是其等效單黃酮?dú)埢?′，8-二聚產(chǎn)物。在這項(xiàng)研究中，通過虛擬篩選，ISOGK被確定為與ACLY的潛在相互作用物，隨后在體外和體內(nèi)證明了其抑制ACLY酶活性的能力。在轉(zhuǎn)化影響方面，ISOGK在小鼠和倉鼠動(dòng)脈粥樣硬化易感模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的降脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

【結(jié)果部分】

1.異銀杏黃酮被發(fā)現(xiàn)為新型天然ACLY抑制劑。

2.異銀杏黃酮減輕雄性和雌性Apoe-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。

3.銀杏黃酮調(diào)節(jié)Apoe-/-小鼠肝臟脂質(zhì)代謝。

4.異銀杏黃酮對(duì)高脂血癥小鼠和倉鼠具有降脂作用。

5.異銀杏黃酮改善Ldlr-/-倉鼠的高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。

6.異銀杏黃酮在體外和體內(nèi)抑制ACLY活性。

7.異銀杏黃酮對(duì)Apoe-/-小鼠的抗動(dòng)脈粥樣硬化和降脂作用是ACLY依賴性的。

【結(jié)論與討論】

總之，本研究提供了第一個(gè)臨床前證據(jù)，支持ISOGK通過靶向ACLY酶活性降低血脂和保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化。這些發(fā)現(xiàn)表明，新型ACLY抑制劑ISOGK有望實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，并表明ISOGK在治療動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病方面具有潛在的治療價(jià)值。

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