基于法規標準|制藥用純蒸汽檢測頻率設置指南

純蒸汽作為制藥行業滅菌工藝的關鍵介質，其檢測頻率的設置直接關系到藥品生產的合規性和安全性。以下是基于國際標準、法規要求和行業實踐的綜合指南：

一、國際標準與法規要求

1. 中國GMP要求

根據《2023藥品GMP指南》最新規定：

• 關鍵使用點?：建議每月檢測一次
• 非關鍵使用點?：建議每兩個月檢測一次
• ?驗證階段?：首次驗證時需連續檢測7天，后續年度驗證需每周檢測發生器出口，各使用點每月檢測一次

中國2023版GMP首次在制藥用水和純蒸汽檢測章節明確了取樣計劃，將蒸汽品質檢測作為GMP檢查的新關注點。

2. 歐洲標準(EN 285)

雖然EN 285:2015未明確規定日常監測頻率，但在驗證階段要求：

• 第一階段驗證?：7天連續取樣
• ?第二階段驗證?：1年周期內，發生器出口每周1次，各使用點每月1次
  
• 物理三項指標?：不凝性氣體≤3.5mL/100mL，干燥度≥0.95，過熱度≤25K

3. 美國FDA要求

FDA未對純蒸汽檢測頻率做出具體規定，但要求企業：

• 參考BS EN 285標準進行驗證
• 根據風險評估確定適合的監測周期
• 強調純蒸汽需滿足WFI(注射用水)的化學純度標準

二、檢測頻率設置原則

1. 基于風險的分級管理

建議將檢測點分為三個等級：

風險等級

檢測點特征

建議頻率

檢測項目

高風險

直接接觸產品/關鍵滅菌工藝

每周至每月

全部指標(物理三項+化學指標)

中風險

間接接觸產品/非關鍵工藝

每月至每季度

物理三項+關鍵化學指標

低風險

輔助系統/非產品接觸

每季度至半年

物理三項基本指標

2. 驗證階段與日常監測區別

• ?驗證階段?：需密集檢測以建立基準數據(PQ階段建議連續檢測2-4周)
• ?日常監測?：可適當降低頻率，但需確保趨勢穩定
• ?變更后?：設備維修、系統改造后需增加檢測頻次

3. 在線與離線監測結合

• ?在線監測?：電導率、TOC等可實時監測的參數建議連續監控
• 離線檢測?：物理三項指標(不凝性氣體、干燥度、過熱度)建議定期抽樣檢測
• ?微生物監測?：根據風險評估確定，一般每季度或半年一次

三、行業最佳實踐建議

1. ISPE指南建議

ISPE水和蒸汽系統指南指出：

• 純蒸汽系統PQ階段應至少包括?14天連續監測?
• 日常監控頻率應基于歷史數據和風險評估確定
• 建議關鍵參數建立?控制圖?進行趨勢分析

2. PDA TR48推薦

PDA技術報告No.48建議：

• 濕熱滅菌系統應建立?年度再驗證?制度
• 日常監測頻率不應超過滅菌周期頻率的10%
• 對于連續運行的滅菌設備，建議?每周檢測?物理三項指標

3. 中國制藥企業常見做法

根據行業調研：

• ?注射劑生產企業?：關鍵點每月檢測，非關鍵點每季度檢測
• ?固體制劑企業?：每季度全面檢測一次
• 生物制品企業?：關鍵滅菌點每周檢測，建立實時監控系統

四、特殊情況處理

1. 偏差處理期間的頻率調整

當出現以下情況時應增加檢測頻率：

• 檢測結果接近警戒限
• 系統進行重大維修或改造
• 更換關鍵部件(如蒸汽發生器)
• 季節性變化可能影響蒸汽質量時

2. 不同滅菌工藝的差異

• 終端滅菌產品?：建議每個滅菌批次前檢測
• ?無菌工藝輔助滅菌?：建議每日使用前檢測
• ?設備滅菌(SIP)?：建議每周檢測

3. 小型企業靈活方案

對于資源有限的企業，可采用：

• ?輪換檢測?：不同檢測點按月輪換
• ?簡化檢測?：重點監控物理三項指標
• ?外包服務?：定期請第三方進行全面檢測

五、實施建議

1. ?制定書面程序?：明確各檢測點的頻率、方法和接受標準
2. ?建立趨勢分析?：收集歷史數據，優化檢測頻率
3. 定期評審?：每年評估頻率設置的合理性
4. ?人員培訓?：確保檢測人員理解頻率設置的科學依據
5. 文件記錄?：完整記錄所有檢測結果和頻率調整決策

通過科學設置檢測頻率，企業可以在確保合規的同時優化資源利用，建議結合自身工藝特點和風險評估結果，制定最適合的純蒸汽質量監控計劃。

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