三氟甲基化反應

由于三氟甲基的強電負性，高穩定性和良好的脂溶性，在制藥、農用化學品領域扮演著越來越重要的角色。三氟甲基的引入，往往使化合物的性質，特別是其生理活性發生顯著的改變，其在新藥開發中越來越被關注。所以如何將三氟甲基引入目標分子，成為氟化學中的一個重要的課題。經過多年的研究，已經發展了許多引入三氟甲基的方法，如我們前面提到的用SF4將羧基轉化為三氟甲基，按照反應機理，三氟甲基的引入主要分為三大類：自由基三氟甲基化，親核三氟甲基化和親電三氟甲基化【Trifluoromethylations and Related Reactions in OrganicChemistry, McClinton, D. A. Tetrahedron.1992, 48, 6555-6666】。

1969年，McLoughlin報導了CuCF3對鹵代苯的親核取代，合成了三氟甲基化的芳基化合物。隨后，Prakash報導了TMSCF3（Prakash試劑）對羰基化合物的親核取代及其應用，相繼掀起了三氟甲基化的研究熱潮。1975年，Renaud、deMeijere等人研究了三氟甲基自由基和烷基自由基之間的交叉偶聯反應。鑒于兩個瞬時自由基之間的交叉偶聯沒有制備價值，產率較低。1990年，Umemoto首次報道兩種親電三氟甲基化試劑（Umemoto試劑）的合成及應用，但其制備困難，價格較高，限制了其應用。直至21世紀，科研人員才開始發現自由基三氟甲基化的有效和通用方法。在2013年，Fu和Gooben小組獨立報導了銅促進的Sandmeyer三氟甲基化反應。2017年，Li課題組成功開發了銅介導的烷基自由基的三氟甲基化方法。在過去的幾年里一些新穎的合成方法相繼而出，帶動了這一領域的快速發展。

【轉自：】

一、

二、

[EOC化學資訊]

FO2SCF2COOMe（MFSDA）是一種十分有效的三氟甲基化試劑，早在1989年就由上海有機所陳慶云院士用于各類鹵代烴的三氟甲基化反應，是我國有機氟化學界早期最重要的研究成果之一，該試劑也被命名為“陳試劑”。該反應只需催化量CuI的引發即可實現碘苯的三氟甲基化反應，產率比其他三氟甲基化試劑要高，而且成本低。

【 J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 705】

四、

1990年Umemoto報道了化合物1和2的合成及應用，這是第一種親電性的三氟甲基化試劑【 Umemoto, T; Ishihara, S. TetrahedronLett. 1990,31, 3579】。隨后Umemoto報道了化合物3和4的合成及應用【 (a) Umemoto, T; Ishihara, S. J. Am. Chem. Soc.1993, 115, 2156. (b) Umemoto, T; Ishihara, S; Adachi, K. J. Fluorine Chem.1995,74, 77】。

五、

三氟甲基自由基能通過多種途徑得到，由于其親電性強，所以能與富電子的苯環發生親電加成反應。

但這種方法產率低，選擇性差，而且反應難于控制，所以在有機合成中的應用受到限制。

EOC化學資訊]

CF3SO2Na是一種穩定廉價的自由基三氟甲基化試劑，因Langlois最早將其用于三氟甲基化反應故命名為“Langlois試劑”。CF3I是一種比較好的CF3自由基源，但本身是氣體及其毒性限制了使用，CF3Br在上世紀八十年代廣泛用于滅火劑，是大宗工業原料，人們發現CF3Br在還原劑作用下可以釋放出CF3自由基。

作者開發了一種無金屬條件下，從原料醛、仲胺和易得的CF3自由基源快速構建β-三氟甲基叔胺的策略。β-羰基三氟甲基化胺化反應溫和且操作簡單，能夠在復雜的環境中使用，并且能容易地構建出藥物分子中的氟化叔胺片段。

【DOI: 10.1039/D0SC04853D】

【CBG資訊】

Hajime Ito和Koji Kubota課題組利用Umemoto試劑作為三氟甲基來源，采用機械化學的方式使其產生三氟甲基自由基，隨后與芳香體系進行自由基加成、氧化、去質子過程生成C-H三氟甲基化產物。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202009844）。

其他

【化學空間】

【Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 1 – 6. DOI: 10.1002/anie.202005531】

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