日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種抗癌細(xì)菌，只需一針，腫瘤完全消失

直接將腸道細(xì)菌分離并作為靜脈注射的抗癌制劑進(jìn)行系統(tǒng)性評估，在科學(xué)界依然是一塊相對空白的領(lǐng)域。當(dāng)前主流的細(xì)菌抗癌療法多聚焦于大腸桿菌、沙門氏菌等基因工程改造菌株。這些人工改造的細(xì)菌在應(yīng)用時面臨著自發(fā)突變的風(fēng)險，一旦突變可能導(dǎo)致其安全性下降。

為了尋找更安全的天然替代方案，日本科學(xué)家將目光投向了人類之外的自然界。流行病學(xué)觀察指出，野生兩棲動物極少罹患自發(fā)性腫瘤，這暗示其體內(nèi)可能蘊(yùn)藏著獨特的抗癌機(jī)制。基于這一現(xiàn)象，一項新研究對兩棲動物和爬行動物的腸道微生物進(jìn)行了系統(tǒng)的抗癌潛力挖掘。

從自然界篩選潛在的“抗癌細(xì)菌”

研究團(tuán)隊選取了進(jìn)化路徑獨特的低等脊椎動物作為樣本來源，包括兩種兩棲動物：日本樹蛙（Dryophytes japonicus）和紅腹蠑螈（Cynops pyrrhogaster），以及一種爬行動物：日本草蜥（Takydromus tachydromoides）。通過嚴(yán)格的無菌采樣與多種培養(yǎng)基篩選，團(tuán)隊成功從這些動物的腸道中分離出45株不同的細(xì)菌個體。

為了確保活體應(yīng)用的安全性，研究人員首先在小鼠模型中對這45株細(xì)菌進(jìn)行了靜脈注射的生物相容性初篩。最終，有9株展現(xiàn)出良好安全耐受性的細(xì)菌脫穎而出，并經(jīng)16S rRNA基因測序確認(rèn)了它們的種屬，涵蓋了紅球菌、檸檬酸桿菌、腸桿菌、微桿菌以及尤文氏菌等。

動物模型中的卓越表現(xiàn)

在確立安全性后，研究進(jìn)入了實質(zhì)性的抗癌療效評估階段。實驗采用了免疫系統(tǒng)健全的Colon-26小鼠結(jié)腸癌模型。當(dāng)小鼠體內(nèi)的腫瘤生長至約200立方毫米時，單次靜脈注射特定劑量的細(xì)菌懸液，并進(jìn)行長達(dá)40天的追蹤觀察。

不同菌株展現(xiàn)出了截然不同的抗癌活性。其中，部分細(xì)菌（如來自樹蛙的P. aryabhattai）并未顯示出抗腫瘤效果；另有部分細(xì)菌在初期抑制了腫瘤生長，但隨后腫瘤出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。振奮的發(fā)現(xiàn)來自于日本樹蛙腸道分離出的一株兼性厭氧菌——美洲尤文氏菌（Ewingella americana）。單次注射該菌后，小鼠體內(nèi)的腫瘤被完全清除，實現(xiàn)了100%的完全緩解（CR），且顯著延長了小鼠的整體生存期。

在整個治療過程中，接受細(xì)菌治療的小鼠體重保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)顯著下降，表明該療法在維持宿主生理穩(wěn)態(tài)方面表現(xiàn)優(yōu)異。更關(guān)鍵的是，在隨后的腫瘤重新挑戰(zhàn)實驗中，被治愈的小鼠能夠完全排斥新植入的腫瘤細(xì)胞，這證實了該細(xì)菌療法成功激發(fā)了持久的抗腫瘤免疫記憶。

與傳統(tǒng)療法的療效對決

為了客觀評估E. americana的臨床應(yīng)用潛力，研究團(tuán)隊將其與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)化療法進(jìn)行了平行對比，包括免疫檢查點抑制劑（抗PD-L1抗體）和化療藥物（脂質(zhì)體阿霉素，DOX）。常規(guī)療法組的小鼠接受了每隔一天一次、共計四次的靜脈注射治療。

對比結(jié)果顯示，雖然抗PD-L1抗體和脂質(zhì)體阿霉素都能有效延緩腫瘤生長，但只有極少數(shù)情況能實現(xiàn)腫瘤的完全消退。相比之下，僅接受單次注射的E. americana組展現(xiàn)出壓倒性的優(yōu)勢，不僅100%根除了腫瘤，還使小鼠的生存期較對照組延長了至少30天。監(jiān)測數(shù)據(jù)也表明，該菌株的單次給藥并未引起持續(xù)性的健康損害，具有與常規(guī)療法相當(dāng)甚至更優(yōu)的總體安全性。

揭秘雙重抗腫瘤機(jī)制

E. americana為何具備如此強(qiáng)大的療效？深入的機(jī)制研究揭示了其“直接毒性”與“免疫調(diào)節(jié)”協(xié)同發(fā)揮作用的雙重機(jī)制。

一方面是精準(zhǔn)的腫瘤定植與直接殺傷。細(xì)菌集落定量分析表明，靜脈注射后3至24小時內(nèi)，腫瘤內(nèi)部的細(xì)菌數(shù)量激增了約3000倍，證明其能高度選擇性地在缺氧的腫瘤微環(huán)境中聚集并增殖。三維腫瘤球體共培養(yǎng)實驗進(jìn)一步證實，該菌分泌的溶血素和外毒素等毒力因子能夠直接破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞迅速死亡。

另一方面是強(qiáng)效的宿主免疫系統(tǒng)喚醒。組織學(xué)和免疫組化分析顯示，治療后的腫瘤組織出現(xiàn)了廣泛的細(xì)胞凋亡。同時，腫瘤內(nèi)部的免疫細(xì)胞浸潤顯著增加，其中B細(xì)胞（CD19+）和T細(xì)胞（CD3+）分別增加了3%和5%，而中性粒細(xì)胞（CXCR4+）的增幅高達(dá)30%。

定量PCR分析也證實，給藥僅6小時后，中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞便開始向腫瘤部位快速募集，并伴隨干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細(xì)胞因子的顯著上調(diào)。這種快速的免疫級聯(lián)反應(yīng)，特別是大量中性粒細(xì)胞的招募，通過吞噬作用和分泌細(xì)胞因子等機(jī)制，對抗腫瘤起到了決定性作用。

高度的系統(tǒng)安全性

對于任何全身給藥的細(xì)菌療法而言，安全性是決定其能否進(jìn)入臨床的關(guān)鍵。研究結(jié)果表明，E. americana在這方面同樣表現(xiàn)出色。

血液學(xué)和生化指標(biāo)分析顯示，注射細(xì)菌7天后，小鼠的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等血液常規(guī)指標(biāo)，以及肝功能、腎功能和代謝等各項生化參數(shù)，均未見異常改變。體內(nèi)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)解釋了這一安全性來源：該細(xì)菌在血液中的清除速度極快，24小時后已無法在血液中檢測到，這與它在腫瘤內(nèi)部的持續(xù)增殖形成了鮮明對比。

治療30天后的組織病理學(xué)切片檢查進(jìn)一步確認(rèn)，小鼠的心、肝、脾、肺、腎等重要器官內(nèi)既沒有細(xì)菌殘留，也未出現(xiàn)組織損傷或炎癥浸潤。由于該菌株天然存在且對多種臨床常規(guī)抗生素敏感，即便未來在臨床中出現(xiàn)不可預(yù)見的過度炎癥反應(yīng)，也能通過抗生素進(jìn)行及時、有效的干預(yù)。

總結(jié)與展望

這項研究打破了從人體腸道或通過基因工程尋找抗癌微生物的固有思維，證實了自然界中（尤其是具有特殊抗病機(jī)制的低等脊椎動物）的腸道菌群是一座尚未被充分發(fā)掘的醫(yī)藥寶庫。美洲尤文氏菌以其天然的腫瘤靶向性、強(qiáng)效的殺傷力以及優(yōu)異的生物相容性，展現(xiàn)出了作為新一代微生物抗癌制劑的巨大潛力。未來，探索其標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)工藝以及與現(xiàn)有免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用策略，將為突破目前實體瘤治療的瓶頸提供全新的科學(xué)路徑。