里程碑式研究！Nature發文成功構建迄今最全面的從妊娠早期到足月的人類母胎界面高分辨率細胞與分子時空圖譜

中國單細胞與空間組學系列論壇

近日，國際頂尖學術期刊《Nature》最新發表一項里程碑式研究：通過整合單細胞多組學與亞微米級空間轉錄組學，成功繪制了從妊娠早期到足月的人類母胎界面高分辨率細胞與分子時空圖譜。該圖譜系統解析了關鍵細胞狀態、空間生態位和發育軌跡，并首次識別出與子癇前期、自發性早產和流產遺傳風險最相關的特定細胞類型。研究還發現了一種新型的蛻膜基質細胞，能通過內源性大麻素信號抑制滋養細胞的侵襲，這為理解妊娠并發癥的發病機制和潛在干預靶點提供了全新視角。

人類母胎界面跨妊娠期的單細胞多組學數據概覽

技術突破：構建前所未有的時空全景圖

母胎界面亞微米級空間全轉錄組分析概覽

母胎界面是妊娠期間母體子宮蛻膜與胎盤絨毛外滋養細胞（EVT）相互交織形成的動態區域，對成功妊娠至關重要，此前的研究多局限于特定的孕周窗口。本研究則整合了大規模配對單細胞核轉錄組、染色質可及性譜分析，以及亞微米分辨率（0.5微米）的空間全轉錄組測序和多重蛋白成像技術，對覆蓋整個妊娠期的正常妊娠樣本進行了深度解析。

研究最終獲得了超過19萬個細胞的配對多組學數據，以及來自16個樣本、總計約110萬個細胞的空間轉錄組圖譜。這種“多維”技術組合，使科學家們能夠以前所未有的精度，在保留細胞原生空間位置的同時，解析其基因表達、染色質開放狀態和蛋白表達信息，真正實現了對母胎界面的“細胞級”時空解剖。

核心發現一：滋養細胞命運的“雙穩態開關”模型

螺旋動脈EVT重塑過程中逐步動脈內皮狀態轉變的CODEX驗證

研究重點關注了胎盤滋養細胞的發育命運。絨毛細胞滋養干細胞（VCT）是胎盤滋養細胞的“祖細胞”，它們可以分化為負責母胎物質交換的合體滋養細胞（SCT），或分化為侵入母體蛻膜、重塑子宮螺旋動脈的絨毛外滋養細胞（EVT）。

通過重建基因調控網絡，研究人員發現，驅動EVT和SCT分化的關鍵轉錄因子不僅激活自身譜系的基因程序，還會主動抑制另一譜系的基因。這形成了一個類似“雙穩態開關”的調控模型：一旦細胞決定走向EVT或SCT其中一條道路，就會通過基因層面的相互抑制，鎖定該命運并同時壓制另一條路徑，確保分化方向的明確性和不可逆性。這一發現為理解滋養細胞分化的精確調控機制提供了核心理論框架。

核心發現二：螺旋動脈重塑中的內皮細胞“四步走”

人類滋養層細胞發育與功能的分子和空間表征

EVT對子宮螺旋動脈的成功重塑是預防子癇前期的關鍵。研究首次在單細胞分辨率下，清晰描繪了動脈內皮細胞在此過程中經歷的四個連續狀態轉變。

研究團隊觀察到，當EVT開始重塑血管時，管壁上的典型動脈內皮細胞（caEC）首先進入一個預啟動狀態（R0），其特征是細胞連接和抗原呈遞相關基因的下調。隨后，細胞進入R1狀態，開始丟失動脈內皮細胞的身份標記。最終，細胞轉變為R2狀態，高表達促凋亡基因，并從血管壁上完全脫離、走向凋亡，從而被EVT取代。

研究人員通過空間距離測量驗證了這一動態過程：caEC和R0細胞緊貼血管壁，R1細胞開始位移，而R2細胞則完全脫離了血管壁。這種逐步的、程序化的內皮細胞狀態轉變，揭示了螺旋動脈重塑的精細細胞生物學過程，其任何一步的紊亂都可能導致重塑失敗。

核心發現三：新型蛻膜基質細胞DSC4是滋養細胞侵襲的“局部剎車”

蛻膜基質細胞（DSC）異質性與功能的分子和空間表征

研究最引人注目的發現之一是鑒定出一種全新的蛻膜基質細胞亞型——DSC4。這種細胞特異性地表達大麻素受體CB1，并且主要富集在靠近絨毛附著點的淺層蛻膜中。

空間分析結合團隊開發的滋養細胞侵襲力評分模型（iScore）發現，與靠近DSC4細胞的EVT相比，靠近其他類型蛻膜基質細胞的EVT，其計算出的侵襲力評分顯著更高。這表明DSC4細胞對其周圍的EVT侵襲具有局部抑制作用。進一步的體外功能實驗證實，內源性大麻素通過激活DSC4細胞上的CB1受體，不僅能保護DSC4細胞自身免于凋亡，還能改變其分泌的旁分泌信號，從而顯著抑制人類原代細胞滋養細胞的侵襲能力。

臨床轉化：鎖定妊娠并發癥的遺傳風險細胞

主要妊娠并發癥的單細胞風險圖譜

為了探究該圖譜的臨床價值，研究團隊將單細胞染色質開放區域數據與大規模全基因組關聯研究（GWAS）數據相結合，繪制了子癇前期、自發性早產和流產的細胞類型特異性遺傳風險圖譜。

分析顯示，在胎兒細胞中，只有EVT顯著富集了子癇前期的遺傳風險。在母體細胞中，風險則集中在蛻膜基質細胞DSC3亞型、動脈內皮細胞、血管周細胞、成纖維細胞和T細胞。此外，一個僅在妊娠早期存在的、表達干細胞標記物的子宮內膜上皮細胞群，在子癇前期、自發性早產和流產三種疾病中均顯示出顯著的遺傳風險富集，提示早期子宮內膜缺陷可能是多種妊娠并發癥的共同根源，支持了“子宮內膜譜系疾病”的概念。

研究意義與未來展望

這項研究構建的人類母胎界面超高分辨率多組學時空圖譜，如同提供了一本詳細的“細胞地圖冊”，不僅系統揭示了正常妊娠的構建藍圖，還精準定位了在疾病中“最脆弱”的細胞類型。它提出的滋養細胞命運“開關”模型、內皮細胞重塑的“四步走”程序、以及DSC4細胞的“局部剎車”機制，均為深入理解子癇前期等妊娠并發癥的發病機理開辟了全新道路。未來，基于此圖譜進一步在疾病樣本中驗證這些機制，將有望催生全新的早期診斷標志物和干預策略。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10316-x

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