STM?|?卞修武/時雨團隊發現激活巨噬細胞吞噬功能可增效腦腫瘤靶向治療

原發性和轉移性腦惡性腫瘤是致死率極高的顱內腫瘤，其腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage,TAM） 高度浸潤【1, 2】。增強TAM吞噬腫瘤細胞的能力 ，不僅能直接清除腫瘤細胞，還可激活微環境其他免疫細胞的抗腫瘤功能， 是延緩腫瘤生長的重要治療策略【3】。針對CD47等吞噬檢查點的抑制劑在臨床前及臨床研究中顯示出前景，但也存在“脫靶”毒性【4】。

在 腦腫瘤的臨床治療 中 ，可穿透血腦屏障的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的研發與“老藥新用”是重要方向【5, 6】。然而，腫瘤細胞與TAM可能共享某些酪氨酸激酶靶點，這引發了對TKI是否可能對TAM產生 “中靶脫瘤 （ on-target, off-tumor ） ” 毒性的擔憂。靶向腫瘤的TKI對TAM吞噬功能及其對抗腫瘤療效的影響 尚不清楚 。

2026年4月 8 日，卞修武院士、時雨教授團隊 （ 陸軍軍醫大學（第三軍醫大學）第一附屬醫院（ 重慶 西南醫院）全軍臨床病理學研究所 ， 金鳳實驗室重慶先進病理研究院 ， 渝粵病理 科學研究中心 ） 在 Science Translational Medicine 上發表了題為 Pharmacological Activation of WASp Potentiates Macrophage Phagocytosis and Enhances Ibrutinib Efficacy against Mouse Models of Brain Tumors 的研究論文。該研究揭示了布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼（ibrutinib）在抑制腦腫瘤生長的同時，會意外損害TAM的吞噬功能，并提出了通過靶向激活BTK下游Wiskott-Aldrich綜合征蛋白（WASp）來增強TAM吞噬功能和ibrutinib抗腫瘤療效的聯合治療策略。

ibrutinib 有效抑制BTK/BMX 高表達腦 腫瘤的生長，但同步 抑制 TAM吞噬功能

研究團隊分析了涵蓋6種原發性及轉移性腦腫瘤的患者單細胞轉錄組數據，發現BTK 或 其 同家族蛋白 骨髓 X 連鎖非受體酪氨酸激酶 （ BMX ） 在 膠質母膠質瘤、腦轉移癌、 原發性中樞神經系統淋巴瘤 等腦腫瘤 細胞中普遍高表達。臨床前動物模型證實，可穿透血腦屏障的 ibrutinib 有效抑制 腦 腫瘤生長并延長荷瘤小鼠生存期。

然而， ibrutinib 在靶向抑制腫瘤細胞的同時，也會抑制TAM中的BTK活性 及其 對 腦 腫瘤細胞的吞噬能力。 進一步實驗證實， 二代BTK抑制劑acalabrutinib選擇性抑制TAM的BTK活性 （ 而不影響腫瘤細胞中BMX 活性 ） 會直接導致TAM吞噬功能受損，并促進 膠質母細胞瘤 生長 ， 明確了 ibrutinib 存在的 “中靶脫瘤 ”效應。

ibrutinib 損害TAM吞噬功能的核心機制：破壞BTK-WASp軸 介 導的細胞骨架 重塑

為闡明 ibrutinib 抑制TAM吞噬的分子機制， 該團隊聚焦 細胞骨架 重塑 —— 這一 介導 巨噬細胞 內吞、吞噬物轉運和降解 過程的關鍵環節。分析發現，WASp是連接BTK信號與細胞骨架 重塑 的 關鍵蛋白 。機制研究 進一步 證實：BTK與WASp在TAM中直接相互作用并磷酸化激活WASp。 ibrutinib 處理破壞了BTK與WASp的相互作用，抑制了WASp的磷酸化激活 ， 阻斷了其激活Arp2/3復合體介導的肌動蛋白成核與分支狀網絡形成，致使TAM無法構建吞噬 過程 所需的 細胞 骨架支撐，最終削弱其吞噬能力 。

WASp 小分子激動劑EG-011可逆轉 ibrutinib 對TAM吞噬的抑制效應 ，并協同增強其抗腫瘤療效

為了明確 激活WASp 能否 繞過被 ibrutinib 抑制的BTK，恢復TAM的吞噬功能 ， 他們使用 了 First-in-class的 WASp選擇性小分子激動劑EG-011【7】。體外實驗證實，EG-011處理能夠恢復被 ibrutinib 抑制的WASp磷酸化水平， 恢復 TAM細胞骨架 組裝 ，并挽救其受損的吞噬功能。在多種腦腫瘤動物模型中， ibrutinib 與EG-011聯合治療顯示出了顯著的協同增效作用 ，有效抑制了 多種 腦 腫瘤生長 并延長 荷瘤小鼠生存期，且未增加明顯毒性。

識別具有高吞噬活性的TAM亞群，其標志物 高表達 與 膠質母細胞瘤 患者預后 好 相關

通過單細胞轉錄組測序結合體內 示蹤 ， 該團隊發現 在人和小鼠的腦腫瘤中均 存在 一 群 具有高吞噬活性特征的TAM亞群（Phago-TAM）。該亞群中BTK和WASp信號通路顯著富集。對 膠質母細胞瘤 臨床樣本的分析進一步發現，TAM中磷酸化BTK或磷酸化WASp的高表達，與Phago-TAM亞群的豐度呈正相關 ，對應患者的 總生存期 更長 。這提示p-BTK和p-WASp可作為反映TAM吞噬功能 和提示 患者預后 好 的生物標志物。

該研究的 科學 意義與臨床價值

該研究揭示了BTK抑制劑等TKI存在“中靶脫瘤”效應，提示未來在開發和應用靶向激酶的抗腫瘤藥物時，需評估其對腫瘤微環境中免疫細胞功能的潛在影響。該研究建立了一種可逆轉TKI抑制作用、增強TAM吞噬功能的新免疫治療策略，為“免疫調節劑（如吞噬激動劑）聯合靶向藥”用于難治性腦腫瘤治療提供了轉化新思路。該研究 鑒定出的Phago-TAM亞群及其 生物 標志物 ，為患者分層（篩選可能從吞噬增強療法中獲益的人 群）提供了科學依據 。 該文章被選為當期封面論文 。

程玥博士、李天然博士、王夢茹 博士 生 （ 陸軍軍醫大學第一附屬醫院全軍臨床病理研究所 、 腦膠質瘤醫學研究中心 ） ， 蘭川副 主任醫師（ 陸軍軍醫大學第一附屬醫院神經外科 、 腦膠質瘤醫學研究中心 ） 為該論文的 并列 第一作者。 卞修武院士和時雨教授 （ 陸軍軍醫大學第一附屬醫院全軍臨床病理學研究所 、 金鳳實驗室重慶先進病理研究院 、 渝粵病理 科學研究中心 ） 為 共同通訊作者。 馮華教授、胡榮教授、李飛副教授 （ 陸軍軍醫大學第一附屬醫院神經外科 、 腦膠質瘤醫學研究中心 ） ，平軼芳教授 （ 陸軍軍醫大學第一附屬醫院 全軍臨床病理研究所 ） ，饒軍教授 （ 陸軍軍醫大學第二附屬醫院 ） ，祁淑紅教授 （ 華中科技大學 ） 等也為這項研究提供了建議或技術指導。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155

制版人： 十一

參考文獻

[1] Christofides A . , et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages.Nat. Immunol.2022 .

[ 2 ] Guan F . , et al. Tissue macrophages: origin, heterogenity, biological functions, diseases and therapeutic targets. Signal Transduct.Target. Ther.2025.

[ 3 ] Russell, S. N. , et al. Induction of macrophage efferocytosis in pancreatic cancer via PI3Kγ inhibition and radiotherapy promotes tumour control.Gut2025.

[ 4 ] Sikic, B. I. , et al. First-in-Human, First-in-Class Phase I Trial of the Anti-CD47 Antibody Hu5F9-G4 in Patients With Advanced Cancers .J. Clin. Oncol.2019.

[ 5 ] Colclough, N., et al. Preclinical Comparison of the Blood-brain barrier Permeability of Osimertinib with Other EGFR TKIs .Clin. Cancer Res.2021 .

[6] Lionakis, M. S. , et al. Inhibition of B Cell Receptor Signaling by Ibrutinib in Primary CNS Lymphoma.Cancer Cell2017.

[7] Spriano, F., et al. A first-in-class Wiskott-Aldrich syndrome protein activator with antitumor activity in hematologic cancers.Haematologica2024.

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