Immunity?|?傅泓昌等發(fā)現(xiàn)抑制NMD可重塑癌癥免疫肽組并增強(qiáng)抗腫瘤免疫

腫瘤免疫治療的關(guān)鍵前提之一，是T細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈遞的腫瘤相關(guān)抗原。近年來，突變來源新抗原被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要靶標(biāo)，也是預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的重要依據(jù)。然而，真正具有高腫瘤突變負(fù)荷的腫瘤僅占少數(shù)，大量低突變負(fù)荷腫瘤由于缺乏足夠強(qiáng)的新抗原刺激，往往對(duì)免疫治療反應(yīng)有限。與此同時(shí)，越來越多研究顯示，除DNA突變外，異常RNA加工同樣可能產(chǎn)生一類具有高度免疫原性的非經(jīng)典抗原。但問題在于，它們往往還未來得及進(jìn)入翻譯和呈遞環(huán)節(jié)，就會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的無義介導(dǎo)mRNA降解通路（NMD）迅速清除。NMD雖然本質(zhì)上是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的RNA質(zhì)控機(jī)制，卻也可能在客觀上幫助腫瘤“隱藏”了一部分本可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的抗原。NMD抑制后是否真的能夠穩(wěn)定這些異常轉(zhuǎn)錄本、形成可被MHC-I呈遞的抗原，并進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答的免疫機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)性證據(jù)。

2026 年4 月 8 日，倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所、弗朗西斯克里克研究所等機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)在Immunity期刊在線發(fā)表了題為Nonsense-mediated mRNA decay inhibition reshapes the cancer immunopeptidome的研究論文，發(fā)現(xiàn)抑制NMD可重塑癌癥免疫肽組并增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

團(tuán)隊(duì)從臨床數(shù)據(jù)分析到機(jī)制驗(yàn)證，進(jìn)行了多層次研究。首先，研究團(tuán)隊(duì)整合了超過千例患者的多組學(xué)數(shù)據(jù)和免疫檢查點(diǎn)治療隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)NMD通路活性和NMD核心激酶SMG1降低與更好的免疫治療響應(yīng)相關(guān)。隨后，在體外腫瘤細(xì)胞模型中，作者通過基因敲除和小分子抑制兩種方式抑制SMG1，系統(tǒng)評(píng)估異常轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定、MHC-I呈遞肽組的變化以及T細(xì)胞識(shí)別和殺傷能力的增強(qiáng)。在進(jìn)一步的免疫肽組學(xué)中，SMG1抑制后新出現(xiàn)的特異性肽段數(shù)量明顯增加，其中 6條被預(yù)測為強(qiáng)MHC-I結(jié)合肽 ，并且在后續(xù)進(jìn)行了體外T細(xì)胞啟動(dòng)驗(yàn)證SMG1抑制后新出現(xiàn)的抗原呈遞和 其 免疫原性。

為了驗(yàn)證SMG1抑制是否能在更接近真實(shí)腫瘤微環(huán)境的條件下激活抗腫瘤免疫，團(tuán)隊(duì)采用了患者來源腫瘤和正常組織離體實(shí)驗(yàn)。這一體系相比常規(guī)臨床前模型，能夠更好保留腫瘤原有的組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞組成以及局部免疫微環(huán)境，因此更適合評(píng)估藥物對(duì)腫瘤局部免疫反應(yīng)的影響。這批樣本中主要為微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌，即典型的低突變負(fù)荷、對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療通常不敏感的冷腫瘤類型，因此也更能體現(xiàn)這一策略在免疫低反應(yīng)腫瘤中的潛在價(jià)值。RNA測序結(jié)果顯示，SMG1抑制后，腫瘤組織中含提前終止密碼子的異常轉(zhuǎn)錄本以及經(jīng)典NMD靶基因都明顯上調(diào)，說明NMD通路在離體條件下被有效抑制。更重要的是，許多顯著上調(diào)的轉(zhuǎn)錄本都包含潛在的新開放閱讀框，提示它們有機(jī)會(huì)被翻譯成新的肽段；進(jìn)一步的預(yù)測顯示，這些轉(zhuǎn)錄本能夠產(chǎn)生大量高親和力的MHC-I結(jié)合新抗原，說明SMG1抑制在患者來源腫瘤組織中同樣可能擴(kuò)展腫瘤抗原庫。

作者還進(jìn)一步分析了究竟是哪類T細(xì)胞對(duì)SMG1抑制響應(yīng)最明顯。高維流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)，PD-1升高主要集中在CD8 + 效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）亞群中。這也與作者在文中提出的觀點(diǎn)一致：腫瘤中的NMD并非絕對(duì)嚴(yán)密，而是存在不完全降解，這使部分異常轉(zhuǎn)錄本能夠逃逸降解生成新抗原并曾經(jīng)被 T 細(xì)胞識(shí)別。SMG1抑制并不僅僅是引發(fā)新的免疫反應(yīng)，而更像是在重新喚醒對(duì)曾經(jīng)表達(dá)過但是被 NMD 降解的新抗原的有響應(yīng)的效應(yīng)記憶T細(xì)胞。值得注意的是：當(dāng)團(tuán)隊(duì)用癌旁正常組織進(jìn)行同樣處理時(shí)，并沒有觀察到類似的T細(xì)胞激活現(xiàn)象。這說明SMG1抑制帶來的免疫響應(yīng)并不是普遍性的非特異炎癥刺激，而更可能是腫瘤特異性的局部免疫響應(yīng)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證SMG1抑制是否能夠在體內(nèi)增強(qiáng)免疫治療效果，團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中開展了聯(lián)合治療實(shí)驗(yàn)。從治療效果看，SMG1抑制單藥就已經(jīng)能夠抑制腫瘤生長，其效果與抗PD-1單藥相當(dāng)；而聯(lián)合治療組則表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤控制能力。光譜流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，盡管在髓系細(xì)胞占優(yōu)勢的免疫抑制環(huán)境下，聯(lián)合治療依然顯著增強(qiáng)了T細(xì)胞活化。腫瘤內(nèi) CD8+ T細(xì)胞 和 非Treg型CD4+ T細(xì)胞 都表現(xiàn)出更強(qiáng)的活化特征：CD8 + T細(xì)胞中4-1BB、Ki-67和Granzyme B升高，提示其共刺激、增殖和細(xì)胞毒活性增強(qiáng)；CD4+ T細(xì)胞中OX40升高，同時(shí)兩類T細(xì)胞的PD-1和ICOS表達(dá)也上調(diào)，提示局部抗原驅(qū)動(dòng)的免疫激活被重新放大并且增敏免疫治療效果。

總的來說，團(tuán)隊(duì) 在“異常轉(zhuǎn)錄本—異常肽段呈遞—T細(xì)胞識(shí)別”這一鏈條上給出了相當(dāng)完整的證據(jù)閉環(huán)。通過這些層層遞進(jìn) 和多臨床前模型研究的 證據(jù)，作者系統(tǒng)地證明了：抑制NMD可重塑腫瘤免疫肽組，釋放此前被降解的潛在新抗原，并提升腫瘤對(duì)免疫治療的敏感性。

該研究揭示，NMD并不只是一個(gè)RNA質(zhì)控機(jī)制，它也可能是腫瘤免疫逃逸的重要環(huán)節(jié)；而通過干預(yù)NMD通路能夠為低突變負(fù)荷、免疫治療反應(yīng)欠佳的“冷腫瘤”提供了新的增敏思路。

本文共同第一作者傅泓昌博士本科碩士畢業(yè)于生物化學(xué)工程，博士畢業(yè)于倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所，現(xiàn)為弗朗西斯克里克研究所博后，通訊作者為倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究的Kevin Litchfield教授 。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00075-0

制版人： 十一

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