登上Science子刊封面：卞修武院士團隊等發現，激活巨噬細胞吞噬功能可增強腦腫瘤靶向治療效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

原發性和轉移性腦惡性腫瘤均屬致命疾病，且腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在其中高度浸潤。增強 TAM 對腫瘤細胞的吞噬作用，對于減緩腫瘤生長至關重要。研究人員付出了巨大的努力來開發靶向腦惡性腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），然而，靶向腫瘤的 TKI 是否會影響 TAM 的吞噬功能，目前仍知之甚少。

2026 年 4 月 8 日，陸軍軍醫大學第一附屬醫院（ 西南醫院）/金鳳實驗室卞修武院士、時雨教授團隊（程玥、李天然、王夢茹、蘭川為論文共同 第一作者） 在 Science 子刊Science Translational Medicine上發表了題為： Pharmacological Activation of WASp Potentiates Macrophage Phagocytosis and Enhances Ibrutinib Efficacy against Mouse Models of Brain Tumors 的研究論文，

該研究揭示了 布 魯頓氏酪氨酸激酶（BTK） 抑制劑伊布替尼（ ibrutinib ） 在抑制腦腫瘤生長的同時，會意外損害腫瘤相關巨噬細胞（TAM） 的吞噬功能，并進一步提出， 靶向 激活 BTK 下游的 Wiskott -Aldrich 綜合征蛋白 （ WASp ） ，能夠 增強 TAM 吞噬 功能 ，提高 伊 布替尼的抗腫瘤 療效。

該封面圖示為經過 F-肌動蛋白細胞骨架（藍色）染色的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的結構照明顯微圖像。原發性和轉移性腦惡性腫瘤通常表現出 TAM 浸潤增加；然而，用于治療的酪氨酸激酶抑制劑（例如伊布替尼）往往會對 TAM 的功效產生不良影響。這項新研究表明，伊布替尼 會破壞 TAM 中的 F-肌動蛋白細胞骨架，并影響其吞噬能力。他們進一步發現，用 WASp 激活劑 EG-011 治療，可恢復 TAM 中的細胞骨架組織。這在原發性和轉移性腦腫瘤的小鼠模型中轉化為生存率的提高，表明這是一種值得進一步研究的有前景的聯合療法。

在這項臨床前研究中，研究團隊報告了“老藥新用”的伊布替尼（ibrutinib，一種能夠突破血腦屏障的 TKI），能有效抑制幾種高表達布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）或骨髓 X 連鎖非受體酪氨酸激酶（BMX）的原發性和轉移性腦腫瘤的生長，但同時會削弱腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的吞噬功能。

從機制上來說，TAM 中激活的 BTK 與 Wiskott-Aldrich 綜合征蛋白（WASp）相互作用并使其磷酸化，從而組織肌動蛋白細胞骨架，這對于吞噬作用至關重要。伊布替尼治療會破壞 BTK 介導的 WASp 激活，從而降低 TAM 的吞噬效率。通過選擇性小分子激活劑EG-011對 WASp 蛋白進行藥理學激活，可恢復伊布替尼對腫瘤相關巨噬細胞（TAM）吞噬腫瘤細胞功能的抑制，并有效提高伊布替尼在攜帶膠質母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤和肺癌腦轉移瘤小鼠中的療效。

此外，通過單細胞 RNA 測序發現，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中磷酸化 BTK 或磷酸化 WASp 的表達升高與吞噬性 TAM 亞群的增加相關，并且在膠質母細胞瘤患者隊列中，其表達升高與患者生存期延長相關。

總的來說，這項臨床前研究強調了在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）給藥期間評估腫瘤相關巨噬細胞（TAM）對腫瘤外靶點攻擊的必要性，并為重新激發巨噬細胞吞噬功能以獲得額外臨床益處提供了概念驗證。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155