Cell Mol Immunol |?蘇立山/程亮團隊揭示HIV通過I型干擾素（IFN-I）抑制CD8+?T細胞線粒體代謝導致免疫耗竭

HIV感染仍是全球重大公共衛生問題。盡管抗逆轉錄病毒治療（ART）能有效抑制病毒復制，但無法清除潛伏的病毒儲存庫，也無法完全恢復免疫系統功能。如何重塑宿主免疫進而控制或清除病毒儲存庫，是科學家們不懈追求的目標。

近日，馬里蘭大學蘇立山教授團隊與武漢大學程亮教授團隊的一項研究，為這一難題帶來了新的希望。該研究揭示了持續I型干擾素（IFN-I）信號如何通過損害CD8+ T細胞的線粒體功能導致免疫耗竭，而代謝調節劑2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）則能逆轉這一過程，顯著增強抗HIV免疫應答并減少病毒儲存庫。這項創新性成果近日以Persistent IFN-I signaling inhibits mitochondrial oxidative metabolism in CD8+ T cells during HIV-1 infection under cART為題，在免疫學期刊Cellular & Molecular Immunology在線發表， 揭示了新的HIV的免疫致病機制，為功能性治愈提供了全新思路。

IFN-I在HIV感染與免疫致病中的雙刃劍效應

IFN-I是機體抵抗病毒感染的第一道防線。然而，蘇立山/程亮團隊前期系列研究發現：在HIV-1持續性感染中，機體漿樣樹突狀細胞（pDC）異常活化產生的IFN-I卻成為一把“雙刃劍”——它在抑制病毒復制的同時，也導致CD4+ T細胞死亡及免疫功能耗竭。團隊此前的研究證明，在HIV感染并接受ART治療的人源化小鼠模型中，使用抗體刪除人源pDC細胞或阻斷IFN-I信號能夠恢復CD8+ T細胞“干性”并增強其抗HIV病毒功能、降低淋巴器官中病毒儲存庫含量、延遲停藥后病毒反彈所需時間 （JCI, 2017; Sci. Transl. Med., 2025）。然而，其背后的具體分子機制尚不明確。這項最新研究正是為了揭開這一謎底。

持續IFN-I信號損害CD8+T細胞線粒體功能

研究團隊首先在HIV感染的人源化小鼠模型中證實，在阻斷IFN-I信號的同時利用抗體刪除人源CD8+ T細胞，則無法有效降低病毒儲存庫，表明功能恢復的CD8+ T細胞是清除病毒儲存庫的關鍵“執行者”。

那么，IFN-I究竟通過何種機制導致CD8+ T細胞功能異常？團隊對ART治療下HIV感染人源化小鼠的CD8+ T細胞進行了轉錄組學分析，結果發現：當阻斷IFN-I信號后，與三羧酸循環、電子傳遞鏈及氧化磷酸化相關的代謝通路基因表達顯著上調。進一步的實驗證實，HIV感染可導致CD8+ T細胞線粒體膜電位顯著降低，而單純的ART治療無法逆轉這一缺陷。只有在ART基礎上聯合IFN-I信號阻斷，CD8+ T細胞的線粒體功能才能得到有效恢復。利用離體細胞培養模型，團隊進一步證明，持續的IFN-I信號可直接抑制CD8+ T細胞的線粒體代謝。

研究團隊還在HIV感染者的單細胞轉錄組數據中驗證了這一發現：HIV感染上調了CD8+ T細胞中干擾素應答通路，同時下調了氧化磷酸化相關基因，而ART治療同樣無法完全逆轉這種狀態。

這些結果首次直接證明持續的IFN-I信號通過抑制線粒體呼吸代謝，導致CD8+ T細胞功能障礙。

2-DG體外恢復CD8+T細胞功能

基于以上發現，研究團隊探索了能否通過代謝重編程來恢復CD8+ T細胞功能。他們對ART治療的HIV感染人源化小鼠脾細胞進行了多種代謝干預，包括使用2-DG、不同糖酵解酶抑制劑、無糖培養基等。結果出人意料：在眾多干預措施中，僅有低濃度2-DG（1mM）能夠顯著恢復CD8+ T細胞的IL-2表達。這一效應在多個實驗隊列中得到重復驗證——2-DG處理不僅增強了IL-2、IFN-γ和TNF-α的表達，還顯著提升了HIV抗原特異性CD8+ T細胞應答。

2-DG體內增強免疫功能、減少病毒儲存庫

為評估2-DG的體內治療效果，研究團隊對ART治療的HIV感染人源化小鼠給予2-DG (5 mg/ml飲用水）。結果令人振奮：

1. 線粒體功能恢復：2-DG處理顯著增強CD8+ T細胞的線粒體膜電位。

2. 免疫激活狀態改善：CD8+ T細胞上HLA-DR和CD38等異常激活標志物表達降低。

3. 中央記憶性T細胞增加：TCM（中央記憶型）CD8+ T細胞比例增加， TCM/TEM（效應記憶型）比值恢復正常。

4. 耗竭標志物降低：PD-1等T細胞免疫耗竭標志物表達下調。

5. HIV特異性免疫應答增強：CD8+ T細胞應對HIV-1肽庫刺激產生IFN-γ和IL-2能力增強。

6. 小鼠健康狀況良好：未觀察到2-DG治療對動物整體健康的不良影響，且小鼠體內人源免疫細胞的數量沒有顯著改變，證實了所用2-DG劑量的耐受性。

當研究團隊將2-DG與團隊此前報道的一種HIV儲存庫激活劑poly(I:C) （JCI, 2018）聯合使用時，脾臟和骨髓中的HIV儲存病毒庫含量顯著降低。

這一發現具有重要臨床指導意義：2-DG能夠恢復CD8+ T細胞功能，而poly(I:C)激活潛伏病毒儲存庫，兩者協同作用實現病毒儲存庫的清除。

臨床轉化潛力：2-DG增強HIV感染者CD8+T細胞功能

研究團隊進一步驗證了2-DG對真實HIV感染者樣本的效果。分離自ART治療HIV感染者的外周血單個核細胞（PBMCs），經2-DG處理3天后發現：CD8+ T細胞接受TCR信號刺激后，其效應細胞因子的表達均顯著增強；轉錄組分析顯示，2-DG處理上調了與線粒體生物合成相關的MYC信號通路，以及IL-2和TNF-α信號通路。在另一組實驗中，2-DG處理顯著降低了HIV感染者血液細胞的病毒庫。

研究意義與展望

本研究首次系統闡明了持續I型干擾素信號通過抑制線粒體氧化代謝導致CD8+ T細胞耗竭的機制，并提出了一種創新的免疫代謝重編程策略——使用低劑量2-DG恢復CD8+ T細胞功能、減少病毒儲存庫。2-DG作為一種已在腫瘤臨床試驗中證實安全且耐受性良好的藥物（劑量高達45 mg/kg時耐受性良好），為其在HIV感染治療中的臨床轉化奠定了堅實基礎。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01398-8

制版人：十一

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