PNAS |?羅曼莉團隊揭示lncRNA?WFDC21P為腫瘤免疫監視“重啟警報”新機制

核酸感受器是進行腫瘤免疫監視的重要組分，其中RNA感受器 視黃酸誘導基因Ⅰ （ RIG-I ） 在識別異常雙鏈RNA（dsRNA）并啟動干擾素（IFN）信號中發揮核心作用。 由于 RNA修飾紊亂、剪接異常及RNA加工與降解缺陷，并伴隨RNA聚合酶III及線粒體功能異常， 腫瘤細胞內的 內源性dsRNA往往異常累積。理論上，這些異常 dsRNA 應被RIG-I識別而激活免疫反應。 然而，腫瘤細胞卻通過主動抑制RIG-I信號通路，使免疫系統難以感知這些“警報”，進而實現免疫逃逸。

近日 ，中山大學孫逸仙紀念醫院 羅曼莉 研究員 團隊在 PNAS 發表題為WFDC21P is essential for G3BP1-mediated RIG-I activation and antitumor immunity in triple-negative breast cancer的論文。該研究 表明長非編碼RNA WFDC21P (lnc-DC)是解除三陰乳腺癌（TNBC）對RIG-I信號抑制作用的關鍵分子，WFDC21P通過促進G3BP1依賴的RIG-I信號激活抗腫瘤免疫，抑制TNBC進展。

該 研究發現， WFDC21P高表達與更強的IFN信號、更豐富的CD8 ? T細胞浸潤以及更好的患者預后密切相關 ； 然而 ，WFDC21P在TNBC組織中普遍下調，提示其低表達是腫瘤免疫逃逸的重要機制 。進一步研究顯示， WFDC21P是RIG-I信號激活的關鍵 正向 調控因子 ：敲低WFDC21P后，dsRNA誘導的RIG-I信號 激活 明顯受阻，抗腫瘤免疫效應減弱。

WFDC21P通過穩定應激顆粒（SG）的核心蛋白 G3BP1，使其在細胞內積累至液-液相分離所需的臨界濃度， 驅動應激顆粒組裝，形成液態凝聚體使得 RIG-I與dsRNA被 加強 富集 ，RIG-I能夠更穩定而高效地識別dsRNA，從而 快速 而持續地向下游 傳遞RIG-I激活信號， 實現下游IRF3-IFN高效激活。值得注意的是， WFDC21P在RIG-I 信號激活 中 的作用不可或缺 ：一旦敲降WFDC21P，TNBC細胞便無法形成具有功能的 G3BP1-RIG-I-dsRNA 液態凝聚體 ，RIG-I信號傳導顯著 減弱 。

盡管 TNBC被 視為適合 接受免疫治療的乳腺癌亞型，但PD-1/PD-L1阻斷單藥治療的客觀緩解率仍不足20%。 究其原因，TNBC雖具備較高的免疫原性，但 腫瘤內部 缺乏 免疫效應細胞浸潤、免疫信號激活 不足 。 WFDC21P的表達明顯改善了這種情況，通過促進RIG-I通路激活， WFDC21P可促進 “ 冷腫瘤 ” 轉化為 “ 熱腫瘤 ” 。在 TNBC 細胞中過表達 WFDC21P 可顯著促進 CD8 ? T 細胞、樹突狀細胞及 M1 型巨噬細胞向腫瘤組織募集，增強腫瘤浸潤 CD8 ? T 細胞的細胞毒性效應。此外， RIG-I 介導的干擾素信號激活也會上調腫瘤表面 PD-L1 表達，使得高表達WFDC21P的TNBC對 PD-L1 阻斷治療更加敏感， 突顯了WFDC21P作為全新的PD-L1阻斷治療 “增敏因子”的潛力 。

綜上， 該研究發現 WFDC21P 是促進RNA感受器激活和信號傳導的關鍵分子，闡明了TNBC通過下調 WFDC21P 表達，抑制RIG-I 通路 激活從而促進免疫逃逸的新機制，提出 通過 表達WFDC21P恢復 RNA感受器通路活性，重啟腫瘤免疫監視的警報，提高免疫治療效果的新型治療策略。

中山大學孫逸仙紀念醫院李澤安和王怡為共同第一作者，陳崢杰、劉任重、賴正灝、栗娜娜、趙一鳴參與該研究，杭州師范大學基礎醫學院王月副教授 提供了合作支持 ，中山大學孫逸仙紀念醫院羅曼莉研究員為該文通訊作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2532576123

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