Nat Commun |?陳孝平團隊揭示SPAK激酶在肝癌中的作用：驅動干性與免疫耗竭

蛋白激酶（protein kinases,PKs）作為細胞信號轉導網絡的核心節點，在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的發生發展及免疫逃逸過程中發揮著關鍵調控作用【1】。近年來，多種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases,RTKs），如FGFR4、MET和PTK7，被證實不僅促進腫瘤細胞增殖，還可通過調控PD-L1穩定性或激活TGF-β信號通路，塑造免疫抑制性的腫瘤微環境。此外，靶向AURKA、PKCα及PIM2等絲氨酸/蘇氨酸激酶，也被發現能夠顯著增強抗PD-(L)1治療在HCC中的療效，提示激酶網絡可能是連接腫瘤內在信號與抗腫瘤免疫反應的重要橋梁。

從免疫生態的角度來看，HCC具有顯著的異質性。基于腫瘤免疫微環境（tumor immune microenvironment,TIME）的特征，既往研究通常將HCC劃分為炎癥型與非炎癥型兩大類【2】。炎癥型HCC 可以進一步分為中間亞型和免疫排斥亞型，非炎癥型HCC可以進一步細分為免疫活化型、免疫耗竭型和免疫樣亞型。值得注意的是，免疫耗竭亞型以T細胞功能障礙、細胞毒性受損及不良預后為特征，提示亟需深入解析其分子機制并開發有效干預靶點。

近日，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院陳孝平院士團隊 (丁則陽、張必翔、張萬廣、陳孝平為本文通訊作者，潘永龍，曾成龍，賀奕，常睿智，吳晶晶為本文的第一作者) 在Nature Communications上發表了文章Targeting SPAK suppresses progression and averts an immune exhaustive microenvironment in hepatocellular carcinoma，從蛋白激酶在免疫分型HCC中的表達出發，揭示了絲蘇氨酸激酶SPAK（又名STK39）作為一種免疫耗竭相關蛋白激酶，促進HCC的發生，干性，以及免疫耗竭。

該研究從全局視角出發，系統分析了人類已知的514個蛋白激酶在HCC中的表達特征【3】。通過整合TCGA和ICGC多隊列數據，研究者篩選出一組在肝癌中異常上調的候選激酶，并結合免疫分型和T細胞耗竭評分進行綜合評估。結果顯示，SPAK在多個獨立隊列中均與免疫耗竭呈現最顯著的正相關性。進一步的多隊列分析表明，SPAK在HCC中呈現廣泛且穩定的高表達特征，其表達水平不僅隨著肝病進展逐步升高（從肝硬化到早期HCC到晚期HCC），還與低分化程度、高侵襲性分子亞型（如Hoshida S2和TCGA iCluster1）以及不良臨床預后顯著相關。

在功能層面，研究顯示SPAK具有顯著的促腫瘤作用。在多種小鼠模型中，包括DEN/CCl4誘導模型及水動力模型，肝細胞特異性敲除SPAK均顯著抑制腫瘤發生和生長；而在體外及異種移植模型中，SPAK過表達則促進腫瘤細胞增殖與克隆形成。與此同時，SPAK還顯著增強肝癌干細胞相關特性，包括上調EpCAM、CD133和SOX9等干性標志物，提高成球能力及腫瘤起始潛能。進一步研究發現，SPAK還可賦予腫瘤細胞對多靶點酪氨酸激酶抑制劑（如sorafenib、lenvatinib和donafenib）的耐藥性，提示其在治療抵抗中的重要作用。在免疫調控方面，該研究進一步發現SPAK是連接腫瘤內在信號與免疫耗竭的重要橋梁。單細胞分析及動物模型結果一致表明，SPAK高表達顯著減少效應型CD8? T細胞比例，同時增加耗竭型CD8? T細胞比例，并伴隨PD-1和TIM-3等耗竭標志物上調以及GZMB和IFN-γ等細胞毒性分子下降。

機制研究進一步揭示，SPAK作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶能夠直接結合GSK3β并促進其Ser9位點磷酸化，從而抑制其激酶活性。SPAK介導的GSK3β失活最終導致c-Jun/PD-L1穩定性增強。作為AP-1轉錄因子的關鍵組成部分，c-Jun在肝癌發生、干性維持及靶向治療耐藥中具有重要作用。而PD-L1蛋白在腫瘤細胞對CD8? T細胞的免疫抑制中發揮關鍵作用。

在SPAK為何在HCC中高表達的上游調控方面，研究還發現其異常激活并非主要由基因突變或擴增驅動，而是與表觀遺傳調控密切相關。具體而言，SPAK基因體高甲基化（gene body methylation）與其表達水平呈顯著正相關，這一過程依賴于DNA甲基轉移酶DNMT3B。不同于經典的啟動子甲基化抑制轉錄，基因體甲基化促進SPAK表達的機制為腫瘤表觀遺傳調控提供了新的認識。

在轉化層面，該研究結果具有重要意義。在多種小鼠HCC模型中，SPAK抑制劑ZT-1在與抗PD-1抗體聯合應用時表現出顯著的協同抗腫瘤效果。這提示SPAK不僅可作為潛在的預后及療效預測標志物，也可能成為聯合免疫治療的重要干預靶點。

總體而言，該研究系統揭示了SPAK在肝細胞癌中的關鍵作用，闡明其通過穩定c-Jun與PD-L1，協同驅動腫瘤干性、靶向治療耐藥及免疫耗竭三大核心過程，并提出以SPAK為靶點的聯合免疫治療策略。這一發現不僅拓展了對蛋白激酶在腫瘤免疫調控中作用的理解，也為HCC精準治療提供了新的思路。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-68156-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Zheng J, Wang S, Xia L, Sun Z, Chan KM, Bernards R, Qin W, Chen J, Xia Q, Jin H. Hepatocellular carcinoma: signaling pathways and therapeutic advances.Signal Transduct Target Ther.2025 Feb 7;10(1):35. doi: 10.1038/s41392-024-02075-w.

2.Montironi C, Castet F, Haber PK, Pinyol R, Torres-Martin M, Torrens L, Mesropian A, Wang H, Puigvehi M, Maeda M, Leow WQ, Harrod E, Taik P, Chinburen J, Taivanbaatar E, Chinbold E, Solé Arqués M, Donovan M, Thung S, Neely J, Mazzaferro V, Anderson J, Roayaie S, Schwartz M, Villanueva A, Friedman SL, Uzilov A, Sia D, Llovet JM. Inflamed and non-inflamed classes of HCC: a revised immunogenomic classification.Gut.2023 Jan;72(1):129-140. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325918.

3.Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S. The protein kinase complement of the human genome.Science.2002 Dec 6;298(5600):1912-34. doi: 10.1126/science.1075762.

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