重慶醫科大學，PNAS 封面！

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（來源：谷粉學術）

膿毒癥是一種由感染引發的致命性全身炎癥反應綜合征，常導致多器官功能衰竭。其中，心肌功能障礙是加重患者死亡的關鍵因素之一。盡管已知線粒體損傷和活性氧過度產生在膿毒癥中扮演重要角色，但心臟損傷信號如何從細胞內擴散至全身、形成惡性循環，此前一直缺乏清晰的分子機制解釋。這一問題長期困擾著重癥醫學領域。

2026年4月6日，PNAS雜志發表了重慶醫科大學第二附屬醫院段晨陽和陸軍軍醫大學劉良明團隊題為《Microvesicle release drives cycles of mitophagy flux disruption and inflammatory amplification in sepsis-induced myocardial dysfunction》的研究，并被推薦為封面論文。研究系統揭示了受損線粒體進入循環并放大全身炎癥的關鍵機制，并據此提出DAMP-PAMP正反饋循環模型，為理解膿毒癥由局部損傷向全身炎癥擴展提供了新的理論框架。該研究通過動物模型和細胞實驗，首次揭示了DRP1介導的線粒體分裂與微囊泡釋放如何形成兩個相互交織的惡性循環，從而推動膿毒癥心肌損傷的惡化。

重慶醫科大學附屬第二醫院重癥醫學科為本研究第一作者和通訊單位。宋瑞博士后、馬寅瑞博士、萬軍芳博士、郝帥副教授為論文共同第一作者，段晨陽教授、劉良明教授與Jo?o Conde教授為論文共同通訊作者。

心臟：炎癥放大的“源頭放大器”

在團隊前期研究證實線粒體通訊狀態決定心臟局部免疫結局的基礎上，團隊進一步發現：當局部免疫失控形成后，疾病由單器官損傷向遠隔器官受累的進展，本質上是一個循環介導的炎癥放大過程。其中，心臟由于其結構與功能特征，成為循環線粒體損傷信號的重要來源：心肌細胞線粒體含量極高（約占細胞體積40%），同時承擔循環輸入與輸出功能。研究證實：膿毒癥循環中的線粒體損傷相關信號（mtDAMP），約有25%來源于心肌細胞，并主要以線粒體微囊泡（mitoMVs）形式實現跨器官傳播。這一發現提示：心臟不僅是受損靶器官，更是炎癥信號的主動輸出源。

自噬受阻：受損線粒體由“清除”轉向“外排”的關鍵轉折點

線粒體自噬是維持細胞內線粒體質量控制的核心機制。研究發現，在膿毒癥炎癥持續階段：線粒體通訊失調誘導mitoROS大量積聚，激活RIP1/RIP3信號通路，阻斷自噬體與溶酶體融合。最終導致線粒體自噬通量中斷。這一變化帶來關鍵轉折：原本應被細胞內降解的受損線粒體，轉而被“外排”至循環系統，從而成為循環中線粒體DAMP持續釋放的來源，構成炎癥遠隔傳播的起始環節。

圖注：膿毒癥背景下，心肌細胞內線粒體自噬小體無法和溶酶體有效融合。

圖注：膿毒癥背景下，線粒體外膜破損，大量內膜與mtDNA結構暴露，成為潛在DAMP信號。

線粒體微囊泡傳播：驅動炎癥系統性放大的核心路徑

當自噬受阻后，細胞內累積的受損線粒體被封裝為線粒體微囊泡（mitoMVs）釋放進入循環。這些微囊泡具有關鍵特征：結構完整，延長循環中存續時間，可到達腦、腎等遠隔器官，持續釋放炎癥信號。更重要的是其攜帶的受損線粒體同時具有DAMP屬性（損傷信號）和類PAMP屬性（病原樣特征），在遠端組織中可激活TLR信號，激活cGAS–STING通路，誘導細胞代謝由OXPHOS向Warburg樣偏移，并進一步抑制線粒體自噬通量。

提出DAMP-PAMP正反饋循環模型

基于上述發現，研究提出膿毒癥炎癥持續放大的本質，是一個不斷自我強化的正反饋過程，即“受損線粒體釋放—遠端組織應答—清除進一步受阻—再次持續釋放”。具體而言，線粒體自噬受阻后，受損線粒體無法在細胞內完成降解，轉而以微囊泡形式外排進入循環；這些微囊泡到達遠端組織后，進一步激活炎癥反應和免疫代謝重編程，并反過來加重線粒體自噬障礙，最終形成DAMP-PAMP正反饋回路。該模型表明，線粒體不再只是細胞內受損的被動結果，而是可通過“結構性載體”介導炎癥信號跨細胞、跨器官傳播，持續推動多器官功能障礙進展。

理論意義與臨床價值

1）提出線粒體作為結構性炎癥載體的新概念，突破傳統游離分子DAMP認知框架，重構炎癥傳播的基本單元。

2）揭示膿毒癥“感染控制后仍持續惡化”的機制基礎，即內源性線粒體損傷信號的持續外泌傳播。

3）明確DAMP-PAMP正反饋回路的核心作用，揭示線粒體微囊泡介導的跨器官傳播，是驅動心功能障礙持續惡化及炎癥系統性放大的關鍵機制。為膿毒癥治療從“抑制炎癥”向“阻斷源頭機制”轉變提供了重要理論依據。

段晨陽，男，1991年3月出生，漢族，河北人，研究生學歷，臨床醫學博士，博士生導師，主任助理，重醫附二院線粒體研究平臺負責人。

段晨陽教授帶領團隊長期從事“急重癥器官保護與線粒體質量控制”相關基礎與臨床研究工作。目前以第一或通訊作者身份在Cell Death and Differentiation、Advanced Science (3篇)、Redox Biology、Pharmacological Reserach（2篇）、Military Medical Research（4篇）、Annals of Oncology等高水平期刊發表SCI論文31篇，其中10分以上1區Top期刊論文12篇，獲評ESI高被引論文。主持國家自然基金項目3項，重慶市自然科學基金重大項目、科技人才項目等省部級課題6項，省部級科技進步二等獎1項、川渝科技學術論文獎1項。入選重慶市衛生領域國家級后備人才（2024）、重慶市學術技術帶頭人（2024）、重慶市中青年醫學高端人才（2022）、中青年卓越團隊學術帶頭人（2022）、“博新計劃”獲得者（2021）、麻醉學領域高學術影響力學者（2025），多次在冷泉港線粒體大會、國際重癥醫學大會、國際麻醉醫師年會等國際學術會議上做大會報告。擔任中華醫學會麻醉學分會器官保護學組委員、中國藥理學會麻醉藥理學專委會委員、《Military Medical Research》青年編委、《Anesthesiology and Perioperative Science》學術編委、《Signal Transduction and Targeted Therapy》、《Advanced Science》、《Redox Biology》等高水平期刊審稿專家。