Cell Rep Med & JITC | 張宏愷團隊解析OX40激動劑抗體療法研發策略和增敏機制

OX40 是效應 T 細胞的關鍵共刺激受體，同時在腫瘤微環境中的調節性 T 細胞上呈高水平表達。 在動物模型中， OX40 激動劑抗體可高效激活效應 T 細胞，并通過 抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ ADCC ） 清除瘤內調節性 T 細胞 （ Treg ） 。 因此 ， OX40 是極具臨床潛力的腫瘤免疫治療靶點。全球多款 OX40 激動劑抗體相繼進入臨床試驗階段，但始終面臨單藥臨床應答率低、療效不及預期的難題，成為制約該靶點臨床落地的瓶頸，也讓 OX40 靶點研發賽道一度陷入停滯。

近期，南開大學 張宏愷 團隊兩項研究成果從“抗體研發設計”和“微環境對藥物的調控機制”兩個維度，提出“低親和力抗體設計+腫瘤相關巨噬細胞（TAM）重編程”策略，為該靶點的藥物研發和臨床應用提供了科學依據。

長期以來， “ 親和力越高，療效越強 ” 是抗體藥物研發領域的經典設計原則，這一認知也一直主導著 OX40 激動劑抗體的研發方向。

近日，聯合研究團隊在期刊The Journal forImmunoTherapyof Cancer發表 題為HFB301001, an OX40-based immunotherapy, drives Treg clearance and CTL activation through optimized OX40 receptor clustering的研究中，提出降低 OX40 激動劑抗體親和力，反而有助于推動其臨床轉化的全新藥物研發策略。

研究團隊通過噬菌體展示技術 結合 AI 抗體設計 獲得不同親和力的 OX40 激動劑抗體，在多種免疫完整小鼠腫瘤模型中，低親和力候選分子 HFB301001 抗體展現出顯著優于高親和力突變體的療效。無論在細胞模型還是小鼠模型中，該低親和力抗體相比高親和力抗體能更高效地促進 OX40 受體聚集，更強力激活 T 細胞功能，同時依托 ADCC 效應實現更顯著的腫瘤內 Treg 細胞清除。 HFB301001 在食蟹猴體內展現出良好的安全性且能有效激活臨床來源腫瘤樣本中的 T 細胞。 HFB301001 已開展 I 期臨床試驗（ NCT05229601 ）， 并 在部分患者中顯示出腫瘤緩解療效，成為全球首個進入臨床階段的低親和力 OX40 激動劑抗體，證明了低親和力激動劑抗體臨床轉化的可行性。

該研究由南開大學與深圳大學聯培博士后趙記亮，南開大學碩士研究生張東平，高誠生物陸筠月博士，長治市人民醫院晉瑞娜博士和南開大學博士生李凡為第一作者；南開大學張宏愷 教授 ，高誠生物 Liang Schweizer 博士，上海科技大學王瑋博士，天津醫科大學總醫院徐嵩博士，南開大學鄭偉 教授 為通訊作者。

近日，張宏愷教授團隊在該期刊發表 題為Immunogenic Tumor Cell Death and T Cell-DerivedIFNγElicit Tumoricidal Macrophages to Potentiate OX40 Immunotherapy的研究中，以 OX40 激動抗體治療存在療效異質性的小鼠腫瘤免疫微環境為切入點，結合多組學分析手段，發現 OX40 激動劑抗體的治療響應性，與腫瘤內高表達 NOS2 的促炎型腫瘤相關巨噬細胞（ TAM ）密切相關，臨床樣本中也發現獲益患者中高表達 NOS2 。團隊進而研究該群細胞是如何在有效組的腫瘤中產生的？機制研究發現 OX40 激動劑抗體治療有效組中腫瘤浸潤 T 細胞分泌的 IFN-γ 與免疫原性腫瘤細胞死亡（ ICD ）釋放的 損傷相關分子模式 ( DAMPs ) 激活 TLR4 等模式識別受體發揮協同作用，將 TAM 重編程為 NOS2 + 腫瘤殺傷表型。實現 OX40 免疫治療增效的關 鍵是對 TAM 進行功能性重編程而非簡單清除， 這一發現為腫瘤微環境調控提供了全新的思路，避免了巨噬細胞清除帶來的免疫微環境失衡問題。

基于這一發現，團隊設計了 MPLA （ TLR4 激動劑） +IFN-γ+OX40 激動劑抗體的三聯聯合治療方案。該方案在結腸癌、黑色素瘤、胰腺癌等多種小鼠腫瘤模型中，顯著提升了治療治愈率，還能有效誘導腫瘤特異性免疫記憶，且未表現出明顯的組織毒性。值得注意的是， 該聯合用藥的藥效高度依賴巨噬細胞，誘導產生 NOS2? TAM 模擬了有效組中 TAM 表型。 值得注意的是，該聯合方案的抗腫瘤效應高度依賴巨噬細胞，可誘導產生 NOS2 ? TAM ，其表型與有效治療組中的 TAM 高度相似。該細胞亞群的基因表達譜與前人報道的、與 PD-L1 抗體療效密切相關的 CXCL9 + TAM 高度一致（ Qu Y et al., Cell Reports, 2020 ） ， 揭示 其除招募 T 細胞外還可通過 NOS2 依賴性途徑直接殺傷腫瘤細胞。與此同時， OX40 激動性抗體可介導瘤內 Treg 清除，解除 Treg 對 NOS2 + TAM 極化的抑制作用，進而形成同時靶向 Treg 與 TAM 的協同抗腫瘤效應。團隊進一步提出了通過聯用特定化療藥物、放療或溶瘤病毒以誘導 NOS2 + 腫瘤殺傷型巨噬細胞表型的藥物增敏策略。例如，化療藥物環磷酰胺（而非 5- 氟尿嘧啶）與 OX40 激動劑抗體聯合使用，可有效誘導 NOS2 + 抗腫瘤表型，并展現出顯著的腫瘤治療獲益 。

該研究明確了 NOS2 + TAM 通過 NOS2 介導的直接腫瘤殺傷作用影響 OX40 免疫治療療效 ； 完善了 ICD 對微環境的重塑模型： ICD 過程中釋放的信號分子與 IFN-γ 協同促進樹突狀細胞成熟的同時，還促進具有直接腫瘤殺傷作用的 NOS2 + TAM 的重編程；修正了 “ 重編程巨噬細胞而非清除巨噬細胞 ” 的腫瘤免疫增效策略，為 OX40 免疫治療聯合用藥提供了理論指導，也對其他免疫檢查點抑制劑的增效策略提供了重要參考。

該研究由南開大學 博士畢業生、 河南省人民醫院劉燕琴和南開大學與深圳大學聯培博士后趙記亮為文章第一作者，張宏愷教授為通訊作者。研究得到國家自然科學基金、天津市重大科技項目資助，同時獲得上海科技大學生物醫學大數據平臺、南開大學生命科學學院流式細胞術平臺及 NovelBio 公司的技術與分析支持。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102699

https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014185

制版人：十一

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