STM丨SETD2調控骨髓增生異常綜合征免疫抑制微環境形成的機制及靶向策略

骨髓增生異常綜合征（MDS， myelodysplastic syndrome ）是遺傳復雜、表型多樣的克隆性血液腫瘤，表現為 多系 細胞發育異常，病態造血及難治性無效造血， MDS 患者的發病率正在逐年升高。 臨床上 MDS 患者的治療大多依賴于支持療法，迫切需要特異性靶向藥物的研發。 剪接因子 SRSF2 是 MDS 中 的高頻突變 基因， 該 突變驅動疾病惡性進展的機制 及相應的靶向治療策略急需 深入探究 。

2026 年 4 月 2 日，中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究 組聯合多家單位，在 Science Translational Medicine 期刊 發表研究成果， 題為： Site specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndrom e 。 該研究從表觀修飾、RNA剪接，代謝重編程及免疫調節等多個層面，系統揭示了組蛋白甲基轉移酶SETD2在SRSF2突變型MDS中抑制免疫抑制性骨髓微環境形成及MDS發生發展的分子機制的關鍵調控作用，并提出了靶向CEACAM1-4/IL-1β通路的潛在治療策略。

研究團隊首先對攜帶 SRSF2 突變的 MDS 患者骨髓 CD34? 造血干祖細胞 （ HSPC ） 進行單細胞 轉錄組 分析，發現 SRSF2 突變的患者 中 造血干祖細胞向髓源抑制 性細胞（ MDSC ）的分化偏倚 增加， 炎性通路顯著激活，同時 SETD2 顯著低表達 且其低表達與患者預后不良密切相關。在小鼠模型中 證實了 S etd 2 缺失 導致 Srsf2 P95H/+ 小鼠的 MDSC 異常擴增， 顯著 促進 MDS 疾病進展 ， 同時， SETD2 低表達的 SRSF2 突變的患者 及小鼠 骨髓中 IL-1β 水平顯著升高，多種 T 細胞的增殖與功能 受到抑制 ，最終 導致 免疫抑制性骨髓微環境 的形成 。

進一步機制研究表明， SETD2 通過催化 SRSF2 P95H 蛋白 的 第 17 號賴氨酸一甲基化和第 65 號賴氨酸二甲基化 修飾， 來 抑制 SRSF2 P95H 介導的 CEACAM1-4 異常剪接體的增加 ， 異常升高的 CEACAM1-4 剪接體 通過 激活 HSPC 中 JAK2-STAT3 信號通路，并上調胱氨酸轉運蛋白 SLC7A11 的表達，導致胞內胱氨酸 的 水平升高。 HSPC 中 胱氨酸的異常積累進一步促進炎性因子 IL-1β 和 IL1F9 的分泌， 從而 驅動 了 炎性微環境的形成， 增強 了 HSPC 向 多形核型髓源性抑制性細胞 （ PMN-MDSCs ） 的分化偏倚，抑制 了 骨髓微環境 中 T 細胞的功能，最終形成免疫抑制性骨髓微環境 ， 并加劇 了 MDS 的 疾病進展。 在此基礎上，研究團隊 證實 ， 利用 IL-1β 單克隆抗體 靶向 CEACAM1-4/ IL-1β 通路可顯著緩解骨髓微環境 的 炎性 狀態 并延緩疾病進展，具有潛在的臨床應用價值。該研究為理解MDS的發生發展機制提供了新的理論依據，并為靶向治療策略的開發提供了重要線索。

本研究由中國科學院上海營養與健康研究所博士后李子娟、博士生趙木英，上海市第六人民醫院王柔嘉醫師及海軍軍醫大學第一附屬醫院劉娜助理研究員為共同第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究員、上海交通大學 附屬 瑞金醫院孫曉建研究員、上海市第六人民醫院常春康主任及西安交通大學第一附屬醫院賀鵬程主任為通訊作者。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adv1065

制版人： 十一

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