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1、Science發文｜快速鎖定疾病靶點，西湖大學團隊為“下一代藥物”開路

北京時間2026年4月3日，西湖大學黨波波、周挺團隊在Science發表題為“A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs”的研究成果。

凌晨的實驗室里，成功的喜悅正悄悄傳遞。

六年前，黨波波提交“高風險”課題申報的時候，并沒有把握能做成這件事。

他擅長運用化學手段開發針對蛋白靶點的大分子藥物，但當他決定把青霉素、阿司匹林這些經典“共價小分子藥”的概念，用化學手段“嫁接”到蛋白藥物上的那一刻起，他便帶著團隊走向了一片“無人區”。

沒有數據支撐，缺乏先例可循，前路是否通暢，無人知曉。

黨波波決定放手一試。在西湖，他既有充足的時間，也有充分的跨學科條件，將這個從博后期間就一直想做卻沒機會做的事付諸實踐。

在今天凌晨發表的這篇Science文章里，團隊成員構建了一套快速工程化共價蛋白藥物的高通量篩選平臺，創造性地融合蛋白質工程與化學生物學策略，成功解決了蛋白藥物“代謝快”與共價反應“速度慢”的動力學矛盾，為共價蛋白藥物的設計提供了新的技術路線。

“共價蛋白藥物”，是一種什么樣的藥？它和我們熟知的藥有什么不一樣？或者我們換一種問法：

“共價蛋白藥物”之“險峰”，險在哪？新在哪？

Science上線截圖

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3081

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困境：被“時間”截胡的精準

我們先來玩一場文字游戲——認識一下，共價藥物和蛋白藥物。

青霉素和阿司匹林，都屬于“共價藥物”，更確切地說，叫“共價小分子藥物”。它們分子量小、穿透力強，能鉆進細胞內部，還能與致病靶點直接“鎖死”，形成一種不可逆的共價鍵。但也正是因為“小”，這種藥容易“脫靶”誤傷導致副作用，對于較大的、表面平滑的靶點便束手無策。

再來看蛋白藥物。

它們體積更大，因此識別靶點像鑰匙配鎖般精準，因此安全性相對較高，副作用相對較小。但相比共價藥物的直接“鎖死”，普通的蛋白藥物更像“握手”，一松手藥效就打折，對于半衰期短的蛋白藥物，為了維持藥效，往往需要頻繁注射藥物，比如糖尿病患者要打的胰島素。

一個鎖得牢，卻不夠準；一個認得準，卻留不住。

有沒有一種藥，既能像蛋白藥物一樣精準安全，又能像共價藥物一樣持續鎖定——這是黨波波團隊想要回答的，也是近年來蛋白藥物領域發展的一個前沿方向。

但在共價蛋白藥物研發的微觀世界里，存在著一道殘酷的“時間鴻溝”。

藥物與靶點之間的共價反應需要時間，而共價蛋白藥物由于較小的分子量，在體內的停留時間太短，矛盾由此爆發：藥物“跑”得太快，而化學反應“動”得太慢，就像試圖用慢干的膠水，去粘住飛奔的運動員，共價反應還沒完成，藥物便已被代謝清除，只留下一場徒勞的追逐。

快速反應共價蛋白的設計原理

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破局：在細胞表面設計一場“淘汰賽”

如何填補這道殘酷的“時間鴻溝”？

共價藥物的化學反應之所以慢，是因為所選取的化學反應基團本身活性非常低，以確保碰見靶點之前的穩定性，并降低脫靶副作用。

然而化學反應不僅僅由其本底反應活性決定，也和反應基團擺的姿勢以及周圍環境密切相關。團隊通過精確設計蛋白藥物的骨架結構，將化學反應基團固定成不同的姿態，一旦遇到致病靶點，具有合適姿態的藥物會直接觸發共價結合。他們稱之為化學反應基團的“預組織”。

試管底部不足1毫升的溶液里，有多個不同的化學反應基團和數百萬種不同的蛋白骨架，可以“預組織”出數以億計的候選“藥”。這當中，哪個化學反應基團的角度與位置，是最利于共價反應發生的呢？

沙里淘金。團隊搭建了一套基于酵母表面展示的超級篩選系統，組織了一輪又一輪基于反應速率的“淘汰賽”——他們利用流式技術，設定了極短的時間窗口，只有那些最快完成共價反應的“預組織”能笑到最后，有望成為共價蛋白藥物。

好比一把已經對準了角度的“超級鑰匙”，在接觸鎖孔的瞬間，無需任何調整，“咔嚓”一聲，瞬時鎖定。

物競天擇，適者生存，是自然界漫長的演化。黨波波團隊的策略，更像是在細胞表面設計了一場“加速版”的演化，且演化的方向由科學家決定。

實驗數據顯示，通過這種策略，蛋白藥物的共價結合速率提升了約100倍，意味著他們成功跨越了“時間鴻溝”，即便藥物在體內停留時間極短，也足以在消失殆盡之前牢牢鎖住靶點，精準與長效兼得。

基于酵母展示的快速反應共價蛋白篩選流程

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驗證：能“踩剎車”，也能“踩油門”

至此，“共價蛋白藥物”（試管版）跑通了。

如果面對真實而具體的致病靶點呢？它們的實戰效果如何？黨波波團隊做了三個實驗。

先是開發出拮抗蛋白IB101，給腫瘤“踩剎車”。在小鼠腫瘤模型中，與傳統抗體藥物相比，IB101 能在極短時間內，與免疫檢查點PD-L1形成不可逆的共價鍵，實現更長效的阻斷，展現出顯著的抗腫瘤活性。

朝著反方向，團隊又設計出共價化IL-18細胞因子IB201，可以理解為給抗腫瘤免疫反應“踩油門”。體內實驗表明，IB201在多個腫瘤模型中療效顯著，且未觀察到明顯的系統毒性，展現出良好的安全性潛力。

再試試抗病毒的效果。

團隊利用化學修飾手段，開發出針對新冠病毒受體結合結構域的共價抑制蛋白，能與病毒的關鍵靶點形成穩定的共價結合，實現長效的病毒中和效果。

三個案例共同指向一個結論：黨波波團隊的這一突破，建立了一種通用的共價蛋白工程化策略，為共價蛋白藥物的發展注入關鍵動力，也讓一些原本難以成藥的蛋白分子，因能夠快速鎖定靶點而獲得新的成藥可能。

科研之路從未平坦。

因為“高風險”，一開始，只有一個很小的團隊為之努力。

起初的2020年，與黨波波一同站在起點上的，是他用這個高風險夢想“忽悠”來的助理研究員李恬。作為團隊最早的拓荒者，她調動起扎實的化學生物學根基與深厚的分子生物學儲備，獨自扛起了從 0 到 1 的破冰重任。

幾個月后，2020級博士生范瓊軒加入，帶來電化學和結構生物學的視角；隨后，博士生梅家豪來了，他曾學過固有免疫與細胞生物學，完善了團隊的能力版圖。

這只是探索的第一步，也是至為關鍵的一步。

面對未來，這支團隊充滿信心。他們將繼續投身化學與生物編織而成的微觀世界，邁向生命奧秘的更深處，去攻克更多的難點，去尋找更多的可能性。

研究團隊合影

（一排左起：范瓊軒、李恬；二排左起：梅家豪、黨波波、周挺）

西湖大學博士生范瓊軒、博士生梅家豪、副研究員李恬、博士后臧傳龍、博士生李夢嬌、科研助理湯靜為第一作者，西湖大學黨波波研究員、周挺研究員和黨波波實驗室副研究員李恬為本文通訊作者。

我們感謝西湖大學生物醫學實驗中心質譜與代謝平臺、冷凍電鏡平臺、高通量平臺、流式平臺、超算中心、實驗動物中心，以及西湖大學分子科學公共實驗平臺的支持。我們誠摯感謝黃晶研究員在動力學模擬方面給予的專業指導。感謝浙江大學楊兵教授在質譜檢測實驗中提供的技術支持與協助。感謝曹龍興研究員在蛋白質改造過程中分享的寶貴經驗與幫助。此外，亦對吳旭冬研究員在結構測定工作中所提供的支持表示衷心感謝。同時，衷心感謝西湖大學各公共平臺的全方位支撐，為研究高效開展奠定了堅實基礎。

本研究獲得了浙江省“領雁計劃”研發項目、國家自然科學基金、西湖實驗室（生命科學和生物醫學浙江省實驗室）、西湖大學未來產業研究中心以及西湖教育基金會的資助。

現代生物醫學研究日益復雜，學科交叉往往能給生物醫學研究注入新的活力，開辟新的方向。目前黨波波團隊圍繞蛋白質工程，綜合運用蛋白質化學全合成，蛋白質設計，高通量蛋白質篩選等方法從事以下方向研究：

1.? 開發蛋白質研究的新型技術手段：包括蛋白質特定位點偶聯、修飾以及新型蛋白質合成方法

2.? 針對重要靶點蛋白，探索開發多肽、蛋白、蛋白-小分子偶聯物等新型蛋白質藥物形式

3.? 多肽、蛋白質藥物口服遞送方法研究

4.? 新型蛋白質測序技術開發

實驗室長期招聘分子生物學，化學方向的博士后、研究助理，每年也通過生命科學學院生物學學科或者理學院化學學科招收博士研究生，真誠期待您的加入！

聯系郵箱：

dangbobo@westlake.edu.cn

2、Nature報道丨西湖大學團隊泛基因組“拼裝”方法新突破，發現人類13%未知序列

人類基因組，好比一張由基因拼成的“生命地圖”。

在過去二十余年里，許多科學家手里拿的其實是一張“簡化版”的地圖。這張圖雖然能發揮作用，卻遺漏了太多細節……

北京時間4月1日晚23時，西湖大學振星教授楊劍團隊與合作者在Nature上發表最新研究成果。他們創新性地開發了基于泛基因組的聯合組裝（PIGA）方法，成功構建了千人泛基因組，極大突破了既往泛基因組樣本量的上限。

簡單來講，他們發明了一套全新的基因組序列“拼裝”方法，打破了過往技術枷鎖并大幅度降低成本，能組裝出上千人的基因組序列。利用這套新方法，他們還破譯了人類基因組中的“暗物質”，提升了我們對復雜遺傳變異及其功能的認知。

這一基因組探索新工具，為人類健康研究和疾病精準診斷提供了堅實的基礎。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y

楊劍團隊合影

01

基因組，指的是生物體內所有DNA序列的完整集合，在這張“地圖”上，包含了構建和維持生命所需的全部遺傳信息。

自2003年人類基因組計劃完成以來，在許多研究中，科學家們一直在使用單一參考基因組作為研究標準。你可以把它想象成一張做研究的“標準地圖”。

然而，這張地圖存在巨大缺陷——我們以為我們知道了“全部”，但并非如此——它本質上是一張“單人的地圖”，存在大量“盲區”，即便后續進行了填補，也不改“千瘡百孔”的底子。

人類個體的遺傳背景，實際千差萬別。用一張“標準地圖”去導航，會發現很多“路”對不上，還有許多查不到的“未知區域”。

為了解決這樣的困境，“泛基因組”誕生了。它指的是一個物種內所有個體基因組的總和，不僅包含很多人共有的基因，還囊括了部分個體特有的基因。

理論上，把大家的基因“加在一起”，就能拼出這個物種的完整遺傳“地圖”。

這聽起來簡單，做起來卻成本高昂。目前，國際上的泛基因組研究樣本量極小，僅為幾十到百人左右。這是因為，要獲得高質量的基因組數據，需要昂貴的第三代基因測序技術（即長讀長測序技術），測一個人的成本就不低。

2020年，楊劍告別了工作了多年的澳大利亞昆士蘭大學，加入西湖大學，組建統計遺傳學實驗室。

做方法，一直是楊劍實驗室所長。過去幾年，他們一直致力于統計遺傳學、基因組學以及人類復雜性狀大數據分析的方法學研究，用計算機算法、數學模型和大數據技術，將復雜的生物數據（如基因序列）轉化為可理解的科學規律。

他們所開發的GCTA-GREML、SMR、gsMap等分析方法已被廣泛應用。就比如同樣曾被Nature報道的gsMap，能夠精準定位與精神分裂癥、抑郁癥等復雜腦疾病相關的細胞位置。（詳見新聞：）

初到西湖大學，伴隨段忠取博士的加盟，團隊便將目光投向了“泛基因組”這個很有挑戰性的課題：能否開發一套方法，讓更細致、更精準的基因組“地圖”，成為可能？并且樣本人數要盡可能大，成本卻要盡可能低。

這樣“高性價比”的方案，存在嗎？

02

2021年，博士生王逸飛加入了楊劍課題組。

在一次實驗室的頭腦風暴中，他們提出了一種全新的思路：既然“長讀長”（三代測序技術）過于昂貴，那能否將它與“短讀長”（即二代測序技術，相較便宜，高通量、一次能讀取成千上萬的短DNA片段）混合使用？

在這個計算生物學的實驗室，分析方法，再一次成為了他們突破瓶頸的“利器”。

略過數年摸索的曲折不談，總之，團隊最終提出了一套基于泛基因組的聯合組裝（PIGA）方法（圖1）。該方法充分利用高性價比的混合測序策略（包含中等深度的短讀長和長讀長測序），實現了對大規模人群二倍體基因組的聯合組裝。

短讀長，看細節，保證準確；長讀長，搭骨架，確保在整個“地圖”中的定位精準。這就像是用“高清局部特寫”（短讀長）配合“廣角全景圖”（長讀長）給基因組“拍照”，既保證了畫面的準確度、清晰度，又大幅降低了拍攝成本。

這種新方法，不僅顯著降低了測序成本（比對傳統測序和組裝策略，單個樣本的測序成本降低了數倍），還有效解決了先前基因組在組裝過程中的技術難題，為未來全球大規模人群泛基因組和其他物種泛基因組研究提供了新的技術路徑。

圖1.基于泛基因組的聯合組裝流程

由此，楊劍團隊與合作團隊聯手，成功構建了目前全球最大的人類泛基因組，包含1116個二倍體基因組的泛基因組，平均質量值QV達46。這意味著，他們成功組裝了上千人的基因組高質量“全景地圖”，錯誤率低至約五萬分之一（一個人的基因組包含約30億個堿基對；這套方法生成的基因組序列中，平均每讀取5萬個堿基對，才會出現1個錯誤）。

03

將泛基因組的樣本量一口氣擴展到千人級別，絕不僅僅是為了打破一項技術紀錄。

“大樣本量泛基因組可以極大地賦能罕見病診斷，尤其是針對那些之前未知的復雜變異，”楊劍解釋道，“只有樣本量足夠大，我們才能準確估計某個復雜變異在人群中的頻率。這能幫助我們判斷，它究竟是人群中普遍存在的正常差異，還是極少數人才攜帶的潛在致病突變。其次，許多關鍵的復雜變異發生概率極低，如果像過去那樣只有幾十人的小樣本，這些變異極大概率會成為‘漏網之魚’；只有將樣本規模擴大到千人級別，我們才能真正把它們打撈上來?！?/p>

那么，借由這把探索基因組的“新利器”，研究團隊究竟在龐大的遺傳信息中打撈到了什么？

他們比對發現，原來的“標準地圖”竟然漏掉了超過4億堿基對的未知序列（即非參考序列）！這相當于人類基因組總大小的13%。也就是說，人類基因組有超過十分之一的內容，一直是“盲區”。

這些新序列，在發揮什么作用？研究團隊運用多組學方法，在其中發現了2620萬堿基對的功能基因及其潛在調控元件：它們不僅能指導蛋白質合成，還有可能控制著基因何時、何地、以何種強度表達。

楊劍團隊長期關注人類基因組在群體內和群體間的變異，這次，他們繪制了一套迄今為止最詳盡的遺傳變異圖譜。該圖譜不僅包含了3540萬個小變異，還破譯了大量難以檢測的復雜變異，包括結構變異（SVs）、串聯重復序列（TRs），以及嵌套變異，等等。

這就好比以前的地圖上根本沒有標注的“隱藏街區”，現在我們不僅把這些街區找了回來，連里面錯綜復雜的每一條“小巷子”都標得一清二楚。

乘勝追擊，團隊精準看清了與一些遺傳性疾病息息相關的變異（圖2），包括成功鎖定了3256個能直接操控基因“開關”與“強度”的關鍵復雜變異（圖3）。換句話說，這些變異指揮著哪些基因該工作，以及該以多大的強度去工作。

這些新發現，為未來復雜變異的遺傳診斷提供了重要參考。

圖2.HP -HPR 基因簇圖形泛基因組、結構變異及其相關復雜性狀

圖3.泛變異eQTL分析及與嵌套變異關聯的基因表達

現在，我們終于能夠書寫生命更完整的基因組“百科全書”。

“這項研究極大地深化了我們對復雜遺傳變異及其功能的認知，彰顯了基于大規?；蚪M組裝的分析方法在填補傳統測序研究空白方面的巨大潛力，為人類健康研究和其他物種泛基因組研究提供了新范式?！睏顒φf。

或許，在不久的將來，這套組裝基因組的新方法，也將成為科學家們破解人類疾病密碼、實現精準醫療的關鍵利器。

西湖大學生命科學學院博士研究生王逸飛、助理研究員段忠取博士為本文的共同第一作者，楊劍教授為最后通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、浙江省“尖兵”“領雁”研發攻關計劃項目以及新基石科學基金會的經費支持。同時感謝西湖大學高性能計算中心對本研究的大力支持。

段忠取、王逸飛、楊劍（從左至右）

楊劍課題組簡介與招聘信息

楊劍教授課題組致力于開發統計遺傳學與生物信息學方法，通過深度解析大規模人群隊列的基因組及多組學數據，揭示復雜疾病的遺傳架構與分子機制，進而將這些發現轉化為疾病診斷、藥物靶點預測及精準治療的新策略。課題組長期招收具有相關專業背景的博士研究生、博士后和研究系列人員，歡迎有興趣的青年學者加入！

楊劍團隊網站：

https://yanglab.westlake.edu.cn/

3、Nature！“十五五”首篇！福州大學李福山教授團隊發表研究成果

福州大學物理與信息工程學院李福山教授團隊在超高分辨率量子點顯示領域開展研究并取得重大進展。4月2日，該團隊在國際頂級學術期刊Nature在線發表題為“Nanoscaletransfer-printed full-colourultrahigh-resolution quantum dot LEDs”（《納米轉印實現全彩超高分辨量子點發光二極管》）的研究論文。福州大學物理與信息工程學院青年教師林立華為第一作者，李福山教授為通訊作者，這是福州大學信息類學科首次以第一單位在Nature發表研究成果。

圖案化RGB QD器件的光電性能和有源矩陣驅動演示

隨著增強現實（AR）和虛擬現實（VR）技術的快速發展，顯示系統正朝著超高分辨率、高色彩還原度及長壽命方向演進。其中，實現像素密度超過10000PPI的“視網膜級”顯示被認為是關鍵目標。然而，當像素尺寸縮小至微米乃至納米尺度時，傳統制備方法面臨圖案精度不足、顏色串擾嚴重以及器件效率與穩定性顯著下降等問題，成為制約高端顯示技術發展的核心瓶頸。

針對上述難題，研究團隊從納米制造工藝與器件物理機制兩個層面開展系統性研究。在工藝方面，創新性構建了“硬質納米壓印—整體倒置轉印”技術體系，通過引入可重復使用的高精度硅模板，實現了紅、綠、藍量子點像素陣列在納米尺度上的高保真復制；同時提出“雙作用力”調控策略，使量子點在微納像素中實現致密均勻排布，從而顯著提升發光均勻性與器件性能。此外，團隊設計了新型保護層結構，有效避免材料殘留與顏色串擾，實現了高純度、高一致性的全彩像素陣列構建。

在此基礎上，研究進一步在物理機制層面取得重要進展。團隊首次系統揭示了納米尺度像素結構中電場分布不均勻這一關鍵限制因素，發現像素邊緣區域存在顯著的電場集中效應，從而引發能量損失與器件性能衰減?；谏鲜霭l現，研究提出通過引入納米級氧化鈦材料調控器件內部介電特性，實現電場分布均勻化，從而從根本上提升器件效率與穩定性。

得益于工藝與機制的協同優化，研究團隊還成功實現了高性能全彩量子點發光器件。其中，紅光器件外量子效率達到26.1%，工作壽命超過6萬小時；綠光與藍光器件性能顯著提升。紅綠藍像素化白光器件效率達到10.1%，刷新了高分辨率量子點顯示的性能紀錄。進一步地，團隊將該技術與集成電路相結合，成功制備出可獨立驅動像素的主動矩陣顯示原型，驗證了其在實際顯示系統中的應用潛力。

該研究在超高分辨率量子點顯示的制造工藝與器件物理機制方面實現了系統性突破，不僅解決了納米尺度下高質量圖案構建與性能退化的關鍵問題，還建立了“結構設計—電場調控—性能提升”的內在關聯，為新一代近眼顯示技術提供了重要理論基礎與技術支撐。

該篇論文是福州大學“十五五”開局之年發表的首篇CNS主刊論文。“十四五”以來，我校教師以第一作者（含共同第一作者）或通訊作者發表CNS主刊論文累計已達11篇。站在“十五五”開局新起點，福州大學將持續對標國家強化原始創新與關鍵核心技術攻關部署，深耕基礎研究，鍛造戰略科技力量，勇擔高水平科技自立自強時代使命，力爭產出更多引領性原創重大成果，以“福大之為”服務“國之大者”。

4、極簡主義！復旦團隊Nature發表“造物”新范式

如何用最“簡單”的規則，搭建出最“復雜”的微觀結構？ 這是材料科學領域的一個核心挑戰。復旦大學物理學系、 應用表面物理全國重點實驗室譚鵬教授與合作者于北京時間2026年4月1日晚間，以“Dual-symmetry-guided assembly of complex lattice”為題，在《自然》（Nature）聯合發表研究成果，提出一種全新的 “對偶對稱性引導（Dual-symmetry-guided，DSG）”設計范式。這一發現打破了 “復雜材料組裝必須依賴復雜基元”的傳統認知，為利用多種物理和化學技術手段制備光子晶體、超導材料等 復雜對稱性材料與器件提供了新的思路。

DSG策略以及在二維膠體實驗和分子動力學模擬中的實現。圖片展示了9種阿基米德晶格和三種準晶格，其結構由3，4，6，8，10，12旋轉對稱單元按特定順序組裝而成，表現出復雜精巧的全局對稱性和多尺度結構特性。

研究團隊跳出了“用復雜相互作用構筑復雜結構”的傳統路徑，從數學與物理的深層幾何對稱性中汲取靈感，提出了一種“化繁為簡”的“對偶對稱性引導（DSG）”新范式。這一新范式在結合光鑷技術的二維膠體實驗和分子動力學模擬中均得到了驗證。團隊不僅成功實現了9種復雜阿基米德晶格的自組裝，還將該方法推廣到了具有8、10、12重旋轉對稱性的二維非周期準晶結構中，證明了DSG策略的有效性和普適性。

“我們的成果為復雜晶格材料的制備提供了一種全新的設計思路?！?/strong>論文共同第一作者、博士生孫雯思總結，“通過這一架構，研究人員可以更高效地設計襯底，從而引導目標結構的生成。這不僅降低了復雜晶格結構的制備難度，也顯著提高了結構質量。因此，該方法在二維材料、膠體體系、原子分子體系等領域具有廣泛的應用前景。”

譚鵬課題組合影

復旦大學物理學系、應用表面物理全國重點實驗室譚鵬教授，東京大學Hajime Tanaka教授與南京大學馬余強院士為論文共同通訊作者。復旦大學物理學系博士后方煌、博士畢業生李曉天、博士生孫雯思為論文的共同第一作者。復旦大學黃吉平教授，博士生王承鑫、陳諾和本科畢業生甘依寧共同參與。本研究工作得到了國家自然科學基金委員會、中國載人航天工程、上海市教育委員會、上海市科學技術委員會、江蘇省自然科學基金委員會及日本學術振興會的資助與支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10364-3

來源：西湖大學、福州大學、復旦大學