Nat Commun丨韓大力/徐萌合作開發(fā)空間轉(zhuǎn)錄組解析算法UCASpatial，解析組織免疫微環(huán)境

空間 轉(zhuǎn)錄組 學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，為解析復(fù)雜組織微環(huán)境中的細(xì)胞空間組織和功能特化提供了強大的工具。然而，當(dāng)前主流的基于 位 點 捕獲 （ spot-based ）的空間 轉(zhuǎn)錄組 技術(shù)由于缺乏單細(xì)胞分辨率，每個位點通常包含多個細(xì)胞的混合轉(zhuǎn)錄本。因此，開發(fā)計算算法將空間 轉(zhuǎn)錄組 數(shù)據(jù)去卷積以還原真實的細(xì)胞組成至關(guān)重要。盡管已有多種去卷積算法問世，但在面對復(fù)雜且動態(tài)的微環(huán)境（如腫瘤浸潤和組織修復(fù)）時，由于免疫細(xì)胞豐度極低、空間分布不連續(xù)且轉(zhuǎn)錄狀態(tài)高度異質(zhì)，現(xiàn)有算法在精準(zhǔn)識別這些稀有且復(fù)雜的免疫細(xì)胞亞群時仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

近日，國家生物信息中心韓大力團(tuán)隊聯(lián)合清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐萌團(tuán)隊在 Nature Communications 在線發(fā)表了題為 Ultra-precision deconvolution of spatial transcriptomics decodes immune heterogeneity and fate-defining programs in tissues 的研究成果。該研究開發(fā)了一種名為UCASpatial的超高精度空間轉(zhuǎn)錄組去卷積算法，不僅突破了復(fù)雜組織中低豐度、高異質(zhì)性細(xì)胞亞群的空間定位瓶頸，更將其成功應(yīng)用于人類結(jié)直腸癌（CRC）和小鼠創(chuàng)傷再生模型中，揭示了腫瘤克隆演化介導(dǎo)的免疫逃逸新機制以及決定組織“疤痕或再生”命運的關(guān)鍵多細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)。

UCASpatial 引入了基于香農(nóng)熵的基因權(quán)重（ Entropy-weighted regression ）和元細(xì)胞純度過濾（ Meta-purity filtering ）兩大核心機制 ， 增強了算法量化每個基因指示細(xì)胞身份的能力，并在去卷積過程中賦予高特異性基因更大的權(quán)重。無論是在基于單細(xì)胞 轉(zhuǎn)錄組構(gòu)建 的模擬數(shù)據(jù)集、基于 Visium HD 高分辨數(shù)據(jù)生成的合成數(shù)據(jù)集（ Pseudo-spots ），還是在真實的復(fù)雜微環(huán)境空間 轉(zhuǎn)錄組 數(shù)據(jù)集中， UCASpatial 在各項基準(zhǔn)測試指標(biāo)（如包括 RMSE 、 PCC 、 F1 score ）上均顯著優(yōu)于現(xiàn)有主流算法。特別是在精準(zhǔn)識別低豐度免疫細(xì)胞亞群，以及區(qū)分具有微小 轉(zhuǎn)錄組 差異的細(xì)胞狀態(tài)（如不同亞型的 CD8 ? T 細(xì)胞）時，該算法展現(xiàn)出了卓越的靈敏度與魯棒性。此外，該算法在 10x Visium HD 和 Slide-seq V2 等多分辨率平臺上均展現(xiàn)了優(yōu)異的泛化能力和極高的計算效率。

在腫瘤免疫微環(huán)境的應(yīng)用中，研究團(tuán)隊利用 UCASpatial 構(gòu)建了 “ UCASpatial-clonalTIME ” 分析平臺，實現(xiàn)了在克隆分辨率下將腫瘤內(nèi)源基因組改變與局部免疫微環(huán)境表型相關(guān)聯(lián)。在人類結(jié)直腸癌樣本中，研究首次發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中特定的染色體拷貝數(shù)變異 ——20 號染色體長臂擴增（ chr20q-gain ）是驅(qū)動 “T 細(xì)胞排斥 ” 微環(huán)境形成的關(guān)鍵遺傳學(xué)因素。機制分析表明， chr20q-gain 在腫瘤克隆演化過程中，通過抑制腫瘤內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ HERV-H ）的表達(dá)，削弱了 I 型干擾素抗病毒反應(yīng)，從而減少了趨化因子的釋放和抗原提呈，最終導(dǎo)致 T 細(xì)胞無法有效浸潤。臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實，攜帶 chr20q-gain 的 CRC 患者在接受免疫檢查點阻斷治療后生存率顯著降低。這一發(fā)現(xiàn)為結(jié)直腸癌的免疫逃逸提供了新的病毒學(xué)機制解釋，并提出了全新的免疫治療療效預(yù)測生物標(biāo)志物。

在組織修復(fù)與再生的應(yīng)用中，研究團(tuán)隊將 UCASpatial 應(yīng)用于小鼠耳部創(chuàng)傷愈合模型，對比了具有完美再生能力的小鼠（ MRL 品系）和具有疤痕愈合表型的小鼠（ C57BL/6 品系）。 UCASpatial 解析了 多種巨噬細(xì)胞亞群在創(chuàng)傷愈合不同階段的時空動態(tài)演變。研究發(fā)現(xiàn)在疤痕愈合的小鼠創(chuàng)面床（ Wound bed ）中，特異性地聚集了一個由 Igfbp5 ? 軟骨細(xì)胞、 Cd36 ? Gpnmb ? Il1b - 巨噬細(xì)胞和 Fmod ? 成纖維細(xì)胞組成的 “ 促纖維化多細(xì)胞群落（ Pro-fibrotic community ） ” 。通過細(xì)胞間通訊分析，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)該群落內(nèi)部高度依賴于 IL11-IL11RA 信號 軸進(jìn)行 細(xì)胞互作 。研究人員通過注射中和抗體阻斷 IL11-IL11RA 信號，或者使用 PPARγ 激動劑阻斷 CD34 ? 成纖維細(xì)胞向 Fmod ? 成纖維細(xì)胞的分化，均成功瓦解了這一促纖維化群落，并顯著促進(jìn)了 C57BL/6 小鼠耳部創(chuàng)傷的再生性愈合。

該研究的核心意義在于，不僅為空間多組學(xué)領(lǐng)域提供了一款兼具高精度與計算效率的強大開源工具（ UCASpatial ），更應(yīng)用該工具挖掘腫瘤微環(huán)境與再生修復(fù)過程中的免疫調(diào)控新機制。從解碼 “ 致癌信號如何抑制內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒警報以逃避免疫監(jiān)視 ” ，到揭示 “ 促纖維化多細(xì)胞群落如何阻礙組織完美再生 ” ，該 工作 為 計算生物學(xué)驅(qū)動的生物學(xué)調(diào)控規(guī)律發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了可參考的范式 。

論文概念圖：猶如穿透皮影戲中重疊交錯的斑駁光影， UCASpatial 算法化身為高精度空間解碼器，將空間轉(zhuǎn)錄組中模糊、混合的斑點信號，精準(zhǔn)解碼為特征鮮明、功能獨立的細(xì)胞亞群全貌。

國家生物信息中心韓大力研究員與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐萌副教授擔(dān)任該論文的共同通訊作者。國家生物信息中心韓大力團(tuán)隊博士研究生許寅、黃祖睿、博士后張亞偉、博士研究生龔明會，以及北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院王正航醫(yī)生為該論文的共同第一作者。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授和李健教授團(tuán)隊為該研究的臨床樣本和臨床數(shù)據(jù)分析提供了重要支持。 國家生物信息中心的高遠(yuǎn)和劉肇祺研究員為算法開發(fā)提供了重要建議。 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員為該研究提供了珍貴數(shù)據(jù)。

國家生物信息中心計算生物學(xué)部 韓大力團(tuán)隊 常年招聘 工作人員 和博士后，歡迎 RNA 人工智能和腫瘤免疫治療 感興趣的 研究人員 聯(lián)系，重點引進(jìn) 具有 組 學(xué)前沿技術(shù)和 AI 算法開發(fā) 研究 經(jīng)驗的 人才。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70645-3

制版人： 十一

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