基因療法使亨廷頓舞蹈癥的進程減緩了75%

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研究強調(diào)患者功能的保留，顯示出預防性干預的潛力。

亨廷頓病幾十年來一直被視為一種遺傳必然，同時也是加速細胞衰老的一個模型；而新的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，病情的衰退是可以被延緩的。由 uniQure 發(fā)布的結(jié)果表明，AMT-130，這種在單次神經(jīng)外科手術中施用的實驗性基因療法，在接受治療的患者中，臨床進展在三年內(nèi)減緩了75% [1].

這項關鍵的I/II期研究將接受治療的患者與來自Enroll-HD數(shù)據(jù)集的傾向評分匹配的外部對照進行比較。高劑量的AMT-130達到了主要終點，顯示在綜合亨廷頓病評分量表(cUHDRS)上，疾病進展在36個月時顯著減緩。該療法還達到了一個關鍵的次要終點，通過減緩總功能能力(TFC)的下降，并在更廣泛的認知和運動測量中顯示出有利的趨勢 [1].

Longevity.Technology：亨廷頓病常被稱為遺傳詛咒，但它也具有加速衰老的特征——如線粒體功能障礙、DNA損傷和細胞磨損，這些都與更廣泛的衰老科學主題相呼應。在患者和疾病模型中，觀察到了加速細胞衰老的標志，表明衰老生物學不僅是一個平行過程，而是發(fā)病和進展的一個積極因素。這就是為什么今天的公告超越了單一的罕見病：75%的進展減緩表明神經(jīng)退行性變可以被改變，功能——移動性、認知、獨立性——可以被保留。現(xiàn)在的挑戰(zhàn)在于獲取；這是一項復雜且昂貴的神經(jīng)外科手術，而不是簡單的一顆藥。然而，作為一個原則證明，它改變了討論：在高風險個體中進行預防性基因療法，以及更廣泛的與年齡相關的神經(jīng)退行性變的減緩，已經(jīng)從愿望變?yōu)樽C據(jù)。

臨床神經(jīng)學教授、倫敦大學學院亨廷頓病中心主任及神經(jīng)退行性疾病系聯(lián)合負責人Sarah Tabrizi教授表示：“我很高興這項關于AMT-130的關鍵研究在36個月時對cUHDRS和TFC顯示出統(tǒng)計顯著的效果，同時CSF NfL的平均值保持在基線以下。我相信這些開創(chuàng)性數(shù)據(jù)是迄今為止該領域中最有說服力的，強調(diào)了亨廷頓病中潛在的疾病修飾效果，急需這種效果。這些數(shù)據(jù)表明AMT-130有潛力顯著減緩疾病進展——為受到這種毀滅性疾病影響的患者和家庭帶來了期待已久的希望。”

愛德華·懷爾德教授，國家神經(jīng)病學與神經(jīng)外科醫(yī)院的顧問神經(jīng)學家，UCLH，補充道：“這個結(jié)果是我們一直在努力追求和期待的好消息：不僅是一種減緩這種可怕疾病進展的治療方法，而且效果真是驚人。這無疑是亨廷頓病患者家庭的新紀元的開始。我們現(xiàn)在必須同樣努力，把這個突破轉(zhuǎn)化為能惠及所有需要它的人的成果。”

治療效果如何

接受更高劑量AMT-130的患者，其病情惡化速度明顯低于對照組的患者。在主要的疾病進展指標上，病情惡化減少了四分之三；在功能能力方面，減緩了大約60%。認知測試顯示出顯著的保留效果，患者在符號識別和單詞閱讀任務上的表現(xiàn)優(yōu)于該疾病階段預期的下降。運動功能也有了積極的改善 [1].

至關重要的是，腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈水平——一種隨著神經(jīng)元死亡而升高的生物標志物——反而下降，這表明該療法不僅保護腦細胞，還能維持正常的功能 [1].

安全性和監(jiān)管途徑

AMT-130 一般耐受良好，自 2022 年底以來沒有報告新的藥物相關嚴重不良事件。最常見的副作用與手術有關，包括短暫的頭痛和炎癥，所有這些癥狀都已自行緩解。

uniQure 的首席醫(yī)學官 Walid Abi-Saab 醫(yī)生說：“我們對這些初步結(jié)果以及它們可能對亨廷頓病患者和他們的家庭所帶來的意義感到非常興奮。這些發(fā)現(xiàn)進一步堅定了我們的信念，AMT-130 有潛力從根本上改變亨廷頓病的治療方式，同時也為一次性、精準遞送的基因療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應用提供了重要支持。”

uniQure 計劃在 2026 年第一季度向美國食品藥品監(jiān)督管理局提交生物制品許可申請，目標是在當年晚些時候在美國上市，待批準后；預計隨后會與歐洲和英國進行討論。該療法已獲得 FDA 的突破性療法和 RMAT 認證，這可能會加快監(jiān)管審查的進程。

未來可及性的融資

與試驗公告同時，uniQure披露了一項與Hercules Capital的1.75億美元非稀釋性貸款安排，將現(xiàn)有債務延長至2030年，并釋放與監(jiān)管和財務里程碑相關的額外資金。管理層將這項融資視為增強靈活性，以支持AMT-130在2026年的潛在商業(yè)發(fā)布[1]。

更廣闊的前景

對于臨床醫(yī)生來說，眼前的進展是一種能夠改變衰退趨勢的治療方法；對于患者來說，它提供了更多獨立生活的年份和保持功能的機會。然而，更廣闊的視野是預防：Tabrizi及其同事正在準備研究尚未出現(xiàn)癥狀的突變攜帶者，提出了延遲或完全避免發(fā)病的可能性。

這樣的策略與長壽科學的理念相契合——在損傷累積之前進行干預，而不是在衰退確立后進行管理。亨廷頓病雖然是一種罕見的遺傳病，但今天的數(shù)據(jù)樹立了一個先例：與年齡相關的神經(jīng)退行性變可以減緩，神經(jīng)元死亡可以得到調(diào)節(jié)，功能可以得到保持。

超越命運的必然性

亨廷頓病長期以來象征著必然性，但AMT-130表明命運可以被改變。這個治療過程是侵入性的，費用會很高，全球的可及性也不確定，但這個原則已經(jīng)確立——神經(jīng)元不必按照既定的時間表去死亡。對于衰老科學而言，這一發(fā)現(xiàn)的影響不僅限于亨廷頓病：在許多神經(jīng)退行性疾病中，加速衰老的過程是顯而易見的，而能夠改變這些過程的療法，不僅可以重塑罕見的遺傳疾病，還可能改變與年齡相關的更廣泛的衰退格局。這個前景依然充滿雄心和不確定性，但我們感覺它比以往任何時候都更近。