Cancer?Discovery丨挑戰“激酶中心論”，當EGFR融合伴侶不再只是“配角”

基因組不穩定性是惡性腫瘤的標志性事件之一，其重要表現形式 “ 基因融合突變（ gene fusion ） ” 不僅是驅動多種實體瘤發生發展的關鍵遺傳事件，也是導致治療耐藥的重要因素。在肺癌精準治療領域，以受體酪氨酸激酶（ RTK ）為核心的融合基因突變已被視為 “ 鉆石靶點 ” ，吸引了大量的藥物開發投入。長期以來，領域內深受 “ 激酶中心論 ” 這一傳統范式的影響，認為 RTK 融合蛋白的致癌驅動力主要源于激酶結構域的持續激活，而其融合伴侶（ fusion partner ）只起到穩定或促進激酶結構域二聚化的被動輔助作用，所以臨床治療方案高度依賴于酪氨酸激酶抑制劑（如 EGFR-TKI ）的單藥干預。然而，相當一部分 RTK 融合突變腫瘤對激酶抑制劑響應有限，甚至表現出原發耐藥，提示除 了 經典的激酶依賴路徑外，融合伴侶本身亦可通過非激酶依賴的方式獨立驅動腫瘤發生和原發耐藥。

近日 ，中山大學腫瘤防治中心張力、方文峰、李婧團隊在Cancer Discovery發表題為The oncogenic EGFR-SHC1 fusion confers insensitivity to EGFR-TKI via dual activation of N-EGFR kinase domain and C-SHC1 phosphorylation sites in lung cancer的研究論文。該研究通過深入挖掘真實世界中的EGFR-SHC1融合病例，揭示了RTK融合基因全新的“雙激活”致癌模式：即通過N端激酶活性與C端融合伴侶蛋白磷酸化位點的協同作用誘導細胞轉化。這一發現有力挑戰了長期以來統治該領域的“激酶中心論”，指出融合伴侶并非只是被動的配角，而是能主動驅動致癌信號重編程的獨立核心。基于此理論模型，團隊提出的“雙靶點攔截”聯合治療策略，為破解RTK融合的耐藥提供了全新的理論框架與臨床解決方案。

研究團隊在肺腺癌患者中鑒定到了由 7 號染色體 EGFR 與 1 號染色體 SHC1 易位（ translocation ）形成的融合基因， 該融合基因 保留了 EGFR 的激酶域和 SHC1 的接頭功能域 。 該 患者對 EGFR- TKI 單藥治療反應極差，疾病 迅速 進展 。 實驗 進一步 證實， 即 使利用 K745M 突變 使 N 端的 EGFR 激酶 完全 失活 ， EGFR-SHC1 仍能維持致癌表型， 提示 該 融合 突變 存在 激酶非依賴性的旁路激活機制。 深入 研究發現 ， 融合伴侶 SHC1 并非被動存在 ： 即便在 EGFR 激酶活性被 TKI 有效阻斷的情況下， SRC 激酶仍 作為“幕后推手”，通過磷酸化 C 端的 SHC1 建立信號旁路，維持腫瘤細胞生存。 因此 ， EGFR-SHC1 呈現出獨特的“雙激活”模式： 不僅通過 N 端 EGFR 激酶域觸發信號，還通過 C 端 SHC1 的磷酸化位點直接驅動下游 ERK/AKT 路徑 。這一 機制 解釋了該亞型對單藥 EGFR - TKI 產生耐藥的分子本質。

基于此發現 ，團隊提出了“ EGFR-TKI （阿法替尼）聯合 SRC 抑制劑（達沙替尼）”的雙靶點攔截策略。體外及臨床治療結果均顯示出強效的協同抑制作用 。 在一 例 對 TKI 單藥原發耐藥的患者中，該聯合方案成功誘導了顯著的腫瘤退縮。這 項 “從實驗室到病床”的基礎轉化研究 ， 為這類難治 性 融合亞型提供了切實可行的臨床決策依據。

這項 研究從根本上拓展了 RTK 基因融合突變的致癌模型，有力證明 了 融合伴侶并非簡單的“掛件”，而是能夠建立平行的、激酶不依賴型信號軸的核心驅動力。 該 發現揭示了“激酶 - 融合伴侶”協同致癌的新原理，為理解 RTK 融合 突變的功能 提供了全新的理論框架。 在臨床 解讀基因檢測報告時，必須突破“激酶中心 論 ”的傳統認知，系統性評估融合伴侶的功能屬性， 從而 制定出更為精準的臨床治療方案。

耐藥機制模式圖。 （左） EGFR-SHC1 融合 突變 通過 N 端 EGFR 激酶結構域與 C 端 SHC1 磷酸化位點的雙重激活 導致腫瘤生長 。 （右上）單獨抑制 N 端 EGFR 激酶結構域 或者單獨抑制 C 端 SHC1 磷酸化位點 都無法完全抑制腫瘤生長。（右下） “ EGFR-TKI （阿法替尼）聯合 SRC 抑制劑（達沙替尼）”的雙靶點攔截策略可以有效抑制腫瘤生長。

中山大學腫瘤防治中心的張力教授、方文峰教授和李婧副研究員為該論文的共同通訊作者，鄭嘉鈮博士、趙珅副主任醫師、占建華博士、莊偉濤博士、陳茂劍博士和蔣瑋副主任醫師為共同第一作者。

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-1936/775648/The-oncogenic-EGFR-SHC1-fusion-confers?guestAccessKey=

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