Nature Medicine 重磅發布，本瑞利珠單抗在HES中療效顯著，為HES治療帶來革命性改變

本瑞利珠單抗最新NATRON研究全解讀。

高嗜酸性粒細胞綜合征（HES）是一類具有高度異質性臨床表現的疾病，其核心特征為高嗜酸性粒細胞增多，并伴有由嗜酸性粒細胞（EOS）介導的臨床癥狀。患者臨床表現輕重不一，常累及多個器官系統，加之屬于罕見病，診斷和治療往往嚴重延遲。由于EOS炎癥及其引發的終末器官損傷在HES的病理生理中占據核心地位，因此精準靶向、高效降低EOS的治療方法可以為患者帶來更好的臨床獲益。

本瑞利珠單抗作為一種人源化單克隆抗體，可與EOS表面表達的白介素（IL）-5受體α亞基（IL-5Rα）結合，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC），快速、高效降低外周血、骨髓、氣道痰液、皮膚、食管及胃腸道組織中的EOS。一項針對FIP1L1::PDGFRA（F/P融合基因）陰性HES患者開展的Ⅱ期研究證實，使用該藥物12周后，90%的患者EOS絕對計數（AEC）較基線水平降低≥50%，重癥患者的組織EOS浸潤也得到改善，且療效持續存在。2026年3月31日，全球頂尖醫學雜志《自然·醫學》（Nature Medicine）發表了Ⅲ期NATRON臨床研究結果。該研究系統評估了本瑞利珠單抗與安慰劑在FIP1L1::PDGFRA（F/P融合基因）陰性HES患者中的療效與安全性[1]。

發作銳減，療效確證：本瑞利珠單抗使HES發作風險降低65%

NATRON研究是一項為期24周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗，并設有開放標簽延長期。研究納入年齡≥12歲、FIP1L1::PDGFRA陰性、AEC≥1,000個/μL、近期有HES發作史且治療方案穩定的患者。雙盲期患者隨機接受本瑞利珠單抗30 mg（每4周，n=67）或安慰劑（n=66）。

圖1 NATRON研究設計

共133例患者接受了至少1劑研究藥物治療，其中本瑞利珠單抗組（30mg，每4周給藥一次）67例，安慰劑組66例。

兩組基線特征基本均衡，且與HES目標研究人群特征相符。其中，75.2%的患者為特發性HES（100/133），12.0%為淋巴樣型HES（16/133）。入組患者從確診至入組的中位時間為1.9年，入組前12個月患者中位發作次數為2次。此外，在口服糖皮質激素（OCS）應答性評估及隨機分組前，入組患者AEC中位值為1600 個/μL，且有76.7%的患者（102/133）入組時正在接受全身性OCS基礎治療。

研究結果顯示：

主要終點

HES發作定義為臨床表現或實驗室異常，導致口服糖皮質激素（OCS）增加至相當于潑尼松≥10 mg/天，持續≥2 天；或增加或新增細胞毒性藥物和/或免疫抑制劑；或住院治療。本瑞利珠單抗組有13例患者（19.4%）出現HES發作，安慰劑組為28例（42.4%）。與安慰劑相比，本瑞利珠單抗顯著延遲了患者首次HES發作的時間，使發作風險降低65%（HR 0.35，95% CI：0.18-0.69；P=0.0024）。

圖2 NATRON研究主要終點

為評估雙盲期內基礎治療調整對首次發作時間的影響，研究進行了敏感性分析。其中，對9例發生潛在相關治療調整的患者（本瑞利珠單抗組5例、安慰劑組4例）在換藥時間點進行截尾分析后，結果與主要分析一致。此外，在所有預設亞組中，本瑞利珠單抗相比于安慰劑的治療獲益均保持一致，且均偏向本瑞利珠單抗組。

關鍵次要研究終點

24周時，本瑞利珠單抗組出現HES發作或退出研究的患者比例為22.4%（15/67），而安慰劑組為45.5%（30/66）。相較于安慰劑，本瑞利珠單抗使發作或退出研究風險顯著降低69%（OR 0.31，95% CI：0.14-0.69；P=0.0033），發作患者比例相對降低52%（RR 0.48，95% CI：0.29-0.80；P=0.003）。

在HES年發作率方面，本瑞利珠單抗組為0.41次/年，相較于安慰劑組的1.23次/年，降低66%（RR 0.34，95% CI：0.18-0.63；P=0.0008）。

圖3 兩組發作或退出研究風險（左）和年發作率結果（右）

治療24周時，本瑞利珠單抗組患者的報告結局信息系統（PROMIS）疲勞評分最小二乘（LS）較基線平均降低8.6分（95% CI：-10.6~-6.6），安慰劑組則降低3.9分（95% CI：-6.0~-1.8），兩組LS均值差值為-4.72（95% CI：-7.64~-1.80；P=0.0017），這一差異在第4周首次評估時即顯現，提示本瑞利珠單抗能夠快速且持續地改善患者的疲勞癥狀。

圖4 兩組PROMIS疲勞評分

其他次要終點

本瑞利珠單抗組血液學復發或退出研究的患者比例僅9.0%（6/67），安慰劑組高達63.6%（42/66）（OR 0.05，95% CI：0.02-0.13；P<0.0001）。同時，在24周內，本瑞利珠單抗組維持AEC<500個/μL的患者比例為91.0%（61/67），安慰劑組僅12.1%（8/66）（OR 87.87，95% CI：26.09-295.97；P<0.0001）。

圖5 兩組血液學復發或退出研究（左）和持續維持AEC<500/μL（右）的患者比例

雙盲期內，本瑞利珠單抗組需要增加糖皮質激素劑量的患者比例也更低，為25.4%（17/67），安慰劑組為48.5%（32/66）（OR 0.35，95% CI：0.16-0.73；P=0.005）；其OCS累積使用劑量同樣更低，兩組LS均值差值為-344.9 mg（95% CI：-637.6~-52.3；P=0.0213）。

圖6 兩組需要增加糖皮質激素劑量的患者比例（左）和OCS累積使用劑量（右）

經方案規定的OCS應答性評估后，隨機分組時兩組患者的血EOS水平均有所降低。值得關注的是，治療后本瑞利珠單抗組患者血EOS被快速、高效降低，并始終維持在較低水平，而安慰劑組血EOS水平有所回升，且在整個雙盲期均高于本瑞利珠單抗組。

圖7 本瑞利珠單抗組患者血EOS快速降低

安全護航，耐受良好：本瑞利珠單抗安全性特征與已知數據一致

雙盲治療期間，本瑞利珠單抗組和安慰劑組發生不良事件的患者比例相近，分別為64.2%（43/67）和66.7%（44/66）。最常見的不良事件為頭痛（本瑞利珠單抗組16.4%、安慰劑組7.6%）、上呼吸道感染（本瑞利珠單抗組7.5%、安慰劑組7.6%）、COVID-19（本瑞利珠單抗組6.0%、安慰劑組6.1%）。兩組各5例患者發生嚴重不良事件，且均被判定與研究藥物無關。總體而言，本瑞利珠單抗的整體安全性特征與其已知數據一致，在青少年患者中也表現出良好的安全性。

表1 雙盲治療階段不良事件

小結

?本瑞利珠單抗顯著延遲首次HES發作時間，發作風險較安慰劑降低65%。

?本瑞利珠單抗組年發作率僅0.41次，較安慰劑組（1.23次）降低66%。

?治療第4周即顯現疲勞評分改善，持續至24周。

?91%的患者維持AEC < 500個/μL，血EOS接近0。

?安全性良好，不良事件發生率與安慰劑組相當，青少年患者同樣耐受良好。

總體而言，該研究進一步印證了嗜酸性粒細胞在HES病理生理機制中的核心地位，也為“靶向抑制EOS”這一治療策略提供了有力的循證支持。研究結果表明，本瑞利珠單抗在FIP1L1::PDGFRA陰性的HES患者中兼具良好的療效與安全性，且在治療早期即可觀察到明確的臨床獲益。這一結果對于存在活動性器官受累、急需控制病情的患者尤為重要，為臨床快速穩定病情提供了新的可行選擇。

參考文獻：

[1]Princess U. Ogbogu, Florence Roufosse, Praveen Akuthota, et al. Benralizumab versus placebo for hypereosinophilic syndrome: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nature Medicine. Published: 31 March 2026. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04315-8.

*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。