揭秘HIV長期感染者：強大的免疫系統或為治愈關鍵

上個月，美國丹佛舉行了一場關于逆轉錄病毒和機會性感染的學術大會（CROI 2026）。會上有好幾個報告帶來了讓人意外的消息——那些和HIV共存了20多年、甚至30年的"老病號"，他們的免疫系統可能比我們想象的要強大得多。而且，這種被忽視的免疫力量，或許正是通往HIV治愈的關鍵鑰匙。

這事兒得從一種叫CD8的細胞說起。你可以把它想象成身體里的"特種兵"，專門負責識別并干掉被病毒感染的細胞。但長期以來，大家普遍認為HIV感染者——尤其是那些長期感染的人——體內的這些"特種兵"早就累趴下了。免疫系統處于一種叫"衰老"的狀態，也就是早衰，伴隨著長期的低水平炎癥。

這也是為什么很多HIV感染者即便已經通過藥物把病毒壓得死死的，心血管問題、癌癥風險、神經退行性疾病還是比普通人高。慢性炎癥，被認為是罪魁禍首。

但等等，故事可能有反轉。

長期服藥的人，免疫系統其實沒放棄

哈佛Ragon研究所的徐宇教授（Xu Yu）去年在盧旺達的一個大會上就透露過：很多長期接受抗病毒治療（ART）的人，他們體內潛伏的HIV病毒其實被"封印"在了一些不太會復活的地方。換句話說，這些病毒DNA雖然還在，但基本翻不起什么浪了。

更妙的是，其中一些人如果停藥，說不定能成為"停藥后控制者"——也就是不用吃藥也能自己壓住病毒。這事兒其實2023年就有報道了，但當時沒人知道到底是哪種免疫機制在起作用。有人猜測可能是自然殺傷細胞（NK細胞），但證據不足。

這次，CD8細胞站了出來

上個月CROI會議上，法國波爾多大學的Victor Appay博士帶來了更直接的證據。他們研究了一群服藥25到30年的HIV感染者，發現這些人的HIV特異性CD8+ T細胞——也就是專門針對HIV的"特種兵"——并沒有像之前以為的那樣"精疲力竭"。

恰恰相反，這些細胞保持著相當不錯的戰斗力。

Appay博士的團隊比較了兩組人：一組是服藥25-30年的長期感染者，另一組是感染后很快就接受治療的人。結果發現，長期服藥組的CD8細胞在好幾個關鍵指標上和早期治療組幾乎一樣——它們能識別HIV、能分泌干擾素-γ（一種抗病毒的信號分子）、能產生顆粒酶B和穿孔素（這些都是殺死被感染細胞的武器）。

Appay博士打了個比方：長期抑制病毒，其實給了免疫系統一個"重啟"的機會。那些原本被病毒拖垮的CD8細胞，慢慢恢復了元氣。

但有個問題：不是每個人都有這種細胞

不過，Appay博士也指出了一個現實——只有大約三分之一的長年服藥者體內還有能識別HIV的CD8細胞。那其他人怎么辦？

他的團隊正在探索幾種"喚醒"和"增強"CD8細胞的方法：

第一種方法是"重新訓練"。把CD8細胞暴露在一組HIV蛋白中，再加上一種叫ELA的免疫刺激肽（這東西是從天然抗癌蛋白里提取的），以及一種叫cGAMP的佐劑。理論上，這能讓CD8細胞重新學會識別HIV。

第二種方法是用TLR8激動劑。對于那些還有HIV敏感CD8細胞的人，這種免疫增強劑能顯著促進細胞增殖，并增加顆粒酶B和穿孔素的產量。

Appay博士的團隊還在和日本的一個實驗室合作，測試把mRNA治療疫苗和TLR8激動劑結合起來，看看能不能培養出更強大的CD8細胞。

另一個有趣的故事：那些停藥后依然控制病毒的人

說到這兒，得提提另一類特殊人群——"停藥后控制者"（PTCs）和"干預后控制者"（PICs）。這些人要么停藥后自己壓住了病毒，要么參加了某種治愈研究后實現了無藥控制。

丹麥奧胡斯大學的Katie Fisher博士在會上分享了三個PICs的案例。這三個人分別參加了三項不同的治愈研究，其中兩個人已經停藥7.5年和6.5年，病毒一直沒有反彈；第三個人堅持了2.5年，后來病毒回來了。

Fisher博士發現，這三個人都有 potent 的自身中和抗體（anAbs），也就是自己的身體產生的、能中和HIV的抗體。而且在他們停藥之前，這些抗體就已經存在了，說明他們的免疫系統在病毒還沒能被常規檢測到的時候，就已經做好了戰斗準備。

那個后來病毒反彈的人，問題出在哪兒？測序發現，病毒發生了一個突變，恰好躲過了他體內抗體的攻擊范圍。這就像是一場軍備競賽——免疫系統進化出了武器，但病毒也進化出了盾牌。

更有意思的是，這三個人的CD8細胞都高表達一個基因特征，這個特征通常出現在新生的、"干細胞樣"的CD8細胞上。而普通感染者身上，這個基因是不活躍的。

研究人員還做了個小鼠實驗：把其中一個人的CD8細胞成分接種到感染HIV的小鼠身上，結果小鼠體內的病毒量下降了100倍（2個對數）。

基因活動的秘密

西雅圖Fred Hutchinson癌癥中心的Anna Farrell-Sherman博士則從另一個角度切入。她比較了20個停藥者的基因表達譜——其中13個是"非控制者"（停藥前病毒載量一直很高），7個是"控制者"（停藥前病毒載量就很低）。

非控制者中，病毒反彈的中位時間是17天，最長不超過一個月。而控制者呢？中位時間是40天，只有兩個人在一個月內反彈，有一個人甚至堅持了82天才反彈。

通過密集采血和基因檢測，Farrell-Sherman發現：在控制者體內，抗病毒基因在病毒能被檢測到之前就已經活躍起來了——甚至在使用超敏感檢測（能檢測到2個拷貝）之前的一周，這些基因就開始工作了。

更驚人的是，有好幾組調控CD8細胞活性的基因，在控制者停藥的第一天就開始活躍，而且一直持續到研究結束。同時，NK細胞相關的基因也是從最開始就處于活躍狀態。

而在非控制者身上，這些基因從頭到尾都沒有活躍過。

這對治愈意味著什么？

目前醫學上把HIV當成一種可控的慢性病，每天吃藥就能活得跟正常人差不多。但"治愈"始終是終極目標。現有的兩條路——"功能性治愈"（停藥后長期控制）和"根治"（徹底清除病毒）——都在推進中。

CRISPR基因編輯、潛伏逆轉劑、干細胞移植……各種方法都在試。但這次CROI會議上的幾項研究，提示了一個更溫和的可能性：也許我們不需要那么激進的手段，只要給免疫系統足夠的時間和支撐，它自己就能把事情辦好。

控制者和非控制者之間如此鮮明的差異，也給研究人員提供了一系列明確的靶點——不管是設計基因療法，還是開發治療性疫苗，都知道該往哪個方向努力了。

當然，這還需要更多研究來驗證。但至少，對于那些已經和HIV共存了幾十年的人來說，這個消息算是——怎么說呢——挺暖心的吧？

本文僅供科普，不構成診療建議。如有健康問題，請咨詢專業醫生。

參考文獻：

• Appay V. HIV-Specific T-Cell Responses in People With HIV on Long-Term ART. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, Presentation 27, Interactive symposium 04. 2026.
• Fisher K et al. Autologous Neutralising Antibodies and Effective CD8 T Cells Maintain HIV Postintervention Control. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, Abstract 135. 2026.
• Farrell-Sherman A et al. Assessing Early Immune Response to HIV Rebound in Viremic Controllers and Noncontrollers. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, Abstract 170. 2026.
• Yu X et al. Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Cell Host & Microbe, 2023.