Cancer Commun丨鄭頌國團隊發現改善腫瘤免疫治療新靶點

近日，國際腫瘤學期刊 Cancer Communications 接收發表 了 上海交通大學醫學院松江研究院/附屬松江醫院/細胞基因治療研究院和創新免疫治療全國重點實驗室鄭頌國教授團隊的 題為TOPK Suppresses the CD8+ T Cell Antitumor ImmunityviaModulation of IRF5 Expression的最新研究成果。發現靶向T-LAK細胞來源蛋白激酶【TOPK】可顯著提高腫瘤免疫環境中的CD8+ T細胞的殺傷腫瘤能力，預期未來可為惡性腫瘤的治療提供新的手段。

惡性黑色素瘤是免疫治療領域的難題之一。盡管以 PD-1 為代表的免疫檢查點治療已顯著改善 了 部分患者 的 預后，但仍有 相當 部分患者存在耐藥問題，如何進一步增強 CD8 ? T 細胞的抗腫瘤活性，是當前研究的重要方向。

本 研究發現，黑色素瘤微環境中存在一類 TOPK 高表達的 CD8 ? T 細胞亞群 ， 其細胞毒功能和細胞因子分泌能力較弱。進一步研究表明，敲除 Topk 基因 可顯著增強 CD8 ? T 細胞的效應功能，促進 IFN-γ 、 TNF-α 和 GzmB 等分子的表達，并有效抑制腫瘤生長。單細胞轉錄組分析進一步 證實， TOPK 缺失可促進 CD8 ? T 細胞激活，減弱耗竭相關特征，增強腫瘤微環境中的免疫應答。

機制研究顯示， TOPK 通過抑制 IRF5 表達削弱 CD8 ? T 細胞的殺傷活性。在人體 CD8 ? T 細胞實驗中， TOPK 過表達會抑制 T 細胞增殖、細胞毒作用及細胞因子分泌，而恢復 IRF5 表達后，上述缺陷可得到明顯逆轉，提示 TOPK–IRF5 軸 是調控 CD8 ? T 細胞抗腫瘤免疫的重要分子通路。此外，研究還發現， TOPK 抑制劑 HI-TOPK-032 與抗 PD-1 治療聯用可進一步增強抗腫瘤效果，為開發新型聯合免疫治療策略提供了新的實驗依據。

研究論文第一作者為 臧念可 為鄭頌國教授在桂林醫科大學招收的碩士研究生，現為 廣東醫科大學附屬東莞第一醫院 東莞重點實驗室科研助理， 桂林醫科大學副研究員甘進鋒，上海交通大學松江研究院 /附屬松江醫院/細胞基因治療研究院 副研究員陳曄為該 論文 共同第一作者 。 廣東醫科大學附屬東莞第一醫院劉瑜副研究員和桂林醫科大學齊廣瑩教授為共同通訊作者 。

作者 | 周馳 審閱 | 陳曄

原文鏈接：https://spj.science.org/doi/10.34133/cancomm.0021

制版人：十一

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