有這種突變的肺癌患者，二代靶向藥可能帶來更長生存

作者：seacat

在肺癌精準治療時代，很多患者都知道一個重要指標——EGFR突變。

只要檢測到EGFR突變，很多患者就可以使用EGFR靶向藥物（EGFR-TKI），往往能獲得比傳統化療更好的療效。

但在臨床上醫生也發現：

同樣是EGFR突變患者，治療效果卻差別很大。

有的人靶向治療幾年都控制得很好，而有的人卻進展較快。

為什么會出現這種差異？

廣東省人民醫院廣東省肺癌研究所的一項大型回顧性研究給出了新的解釋：

部分患者除了EGFR突變，還同時存在EGFR擴增，這可能影響生存和治療效果。

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EGFR突變和EGFR擴增有什么區別？

很多患者聽說過EGFR突變，但很少聽說EGFR擴增。

其實這是兩種完全不同的基因變化。

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EGFR突變：基因結構改變

EGFR突變是指基因序列發生變化。

最常見的兩種突變是：

• 19外顯子缺失（19del）
• 21外顯子L858R突變

這兩種突變占85%–90%的EGFR突變。

突變會讓癌細胞持續接收到“生長信號”，導致腫瘤快速生長。

而EGFR-TKI靶向藥物正是通過阻斷這個信號通路發揮作用。

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EGFR擴增：基因數量增加

EGFR擴增則是另一種情況。

簡單理解就是：

EGFR基因在細胞里復制了很多份。

基因數量變多

• EGFR蛋白表達增加
  
• 生長信號被放大

研究顯示：

EGFR擴增在5.4%–44%的非小細胞肺癌中可以出現，而且在EGFR突變患者中更常見。

這意味著有些患者會同時存在：

EGFR突變 + EGFR擴增

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廣東省人民醫院研究：納入781例患者

這項研究回顧分析了781例EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，其中162例合并EGFR擴增。

所有患者：

• 均為局部晚期或轉移性肺癌
• 一線接受EGFR-TKI單藥治療

研究重點分析：

EGFR擴增是否會影響患者的生存和療效。

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總體趨勢：EGFR擴增患者生存更短

研究首先比較了：

EGFR突變 + EGFR擴增單純EGFR突變兩組患者的生存情況。

結果兩組患者的中位無進展生存期（PFS）沒有明顯差異（擴增15.3個月vs 無擴增16.8個月），但中位總生存期（OS）有一定差異：

• 無EGFR擴增患者中位OS：37.3個月
• EGFR擴增患者中位OS：32.7個月

也就是說：

EGFR擴增患者總體生存期更短。

雖然統計學差異沒有達到顯著，但已經提示：

EGFR擴增可能代表一種更“兇險”的腫瘤類型。那么具體哪些患者合并EGFR擴增預后較差呢？

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關鍵發現：L858R突變合并EGFR擴增預后明顯更差

當研究進一步細分到不同突變類型時，一個非常重要的結果出現了。

在EGFR 19del突變患者中不論是否合并EGFR擴增，患者的中位PFS和OS均無顯著差異。

然而在EGFR L858R突變患者中：

如果同時存在EGFR擴增，患者的生存明顯更差。

研究數據顯示：

無EGFR擴增

中位PFS為12.4個月，中位OS為31.2個月

合并EGFR擴增

中位PFS為8.9個月，中位OS為21.5個月

也就是說EGFR L858R突變合并EGFR擴增的患者：

• 疾病進展時間縮短約3.5個月
• 總生存期縮短接近10個月

這說明：

L858R + EGFR擴增

是一種預后較差的分子亞型。

圖一EGFR 19del和L858R突變（mu）,是否合并擴增（amp）的無進展生存期和總生存期曲線

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L858R+EGFR擴增治療差異：二代TKI療效優于三代TKI

研究還有一個非常值得關注的發現。

在19del突變+EGFR擴增患者中，二代和三代EGFR-TKI的中位 PFS 和 OS 無顯著差異。

然而在L858R突變 + EGFR擴增患者中，研究者發現二代TKI療效比三代TKI明顯更好：

中位無進展生存期（PFS）：

二代TKI--11.1個月

三代TKI--7.0個月

中位總生存期（OS）：

二代TKI--32.4個月

三代TKI--15.4個月

換句話說：

使用二代TKI的患者生存期幾乎延長了一倍。

這一發現非常具有臨床意義。

注：本研究中，33例EGFR突變 + EGFR擴增患者接受了第二代EGFR-TKI治療，其中24例出現疾病進展。在這24例進展患者中，13例接受了第三代EGFR-TKI作為二線治療，1例接受了第三代EGFR-TKI聯合MET-TKI治療。這提示EGFR突變+EGFR擴增接受二代TKI治療耐藥后出現T790M的比例可能與單純EGFR突變差異不大，約一半的耐藥患者依然可以序貫三代TKI治療。

圖二 EGFR擴增患者中，19del和L858R患者接受二代和三代TKI治療的無進展生存期和總生存期曲線

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為什么第二代靶向藥在L858R+EGFR擴增患者中可能更有效？

可以用一個簡單的比喻來理解。

癌細胞的生長，就像是被一條一直打開的水龍頭不斷供水。這個“水龍頭”，就是EGFR信號通路。

而EGFR靶向藥的作用，就是把這個水龍頭關掉。

但不同類型的藥物，“關水龍頭”的方式不一樣。

第一代靶向藥更像是
在水龍頭上輕輕擰一下(可逆抑制)，暫時把水流變小，但有時水還會慢慢流出來。

第二代靶向藥（阿法替尼和達可替尼）則更像是
把水龍頭直接鎖住（不可逆抑制），讓它很難再被打開，因此能夠更持久地阻斷癌細胞的生長信號。

對于L858R突變這種對EGFR信號依賴較強的腫瘤來說，這種更強、更持久的抑制作用可能比第一代TKI帶來更好的療效。

而當出現EGFR擴增時，情況就更復雜了。

EGFR擴增可以理解為：
原來只有一個水龍頭，現在突然變成了很多個水龍頭同時在放水。

如果藥物的作用不夠強，就可能出現：

有的水龍頭被關住了，但還有其他水龍頭在繼續流水。

第二代EGFR-TKI的特點是：

不僅能更牢固地“鎖住”EGFR這個水龍頭，
還可以同時關掉幾個相關的水龍頭（HER家族受體）。

因此在EGFR擴增這種“水龍頭很多”的情況下，第二代TKI可能更容易把這些生長信號一起壓制住，從而取得更好的治療效果。而第三代TKI的特點是更精準地關掉EGFR這一個水龍頭，因此在L858R+EGFR擴增患者中反而不及第二代TKI有效。

此外，一些L858R+EGFR擴增 患者在使用第二代TKI耐藥后，仍然可以繼續使用第三代TKI進行后續治療。

這種“二代→三代”的治療順序，在真實世界研究中也被證明可能幫助患者獲得更長的總生存期。

圖片來源：包圖網

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這項研究對患者意味著什么？

這項研究為肺癌精準治療提供了新的思路。

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EGFR突變患者并不完全一樣

過去很多人認為：

只要是EGFR突變，治療方案差不多。

但實際上：

不同分子特征
可能需要不同治療策略。

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L858R患者可能需要更多分子信息

對于：

EGFR L858R突變患者

未來可能需要更加關注：

是否存在EGFR擴增。

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靶向治療將越來越精準

隨著基因檢測技術發展，未來醫生在選擇藥物時可能不僅看：

• 突變類型
• 還會參考基因擴增等信息

從而實現更精準的個體化治療。

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廣東省人民醫院這項研究提示：

EGFR L858R突變 + EGFR擴增
可能是一種預后較差的肺癌亞型。

同時研究發現：

在這類患者中
第二代EGFR-TKI可能帶來更好的生存獲益。

這也提醒我們：

隨著研究不斷深入，肺癌的精準治療正在越來越細化。

圖片來源：包圖網

未來更多基因信息將幫助醫生為每一位患者選擇更合適的治療方案。

參考文獻

Yin, Lin-Xi et al. Prognostic impact and treatment options for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with concurrent EGFR amplification.

Lung Cancer, Volume 214, 109339

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