EGFR+TP53突變，奧希替尼聯合化療PFS翻倍

第三代EGFR-TKIs已成為EGFR突變型NSCLC的標準一線治療方案。然而，獲得性耐藥仍是一個嚴峻的挑戰，尤其是在伴有高風險因素的患者中。TP53共突變是最常見的風險因素，可出現在超過50%的EGFR突變晚期NSCLC患者中，且與EGFR-TKI單藥治療時顯著縮短的無進展生存期（PFS）相關。FLAURA2研究證實，第三代EGFR-TKI聯合鉑類-培美曲塞方案較單藥顯著延長無EGFR選擇人群的PFS和OS。然而，化療強化導致血液學毒性增加，且奧希替尼單藥組部分患者仍獲得長期生存。這提示并非所有患者均需聯合治療，亟需明確最可能獲益的特定人群。因此，研究者開展了多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗TOP，前瞻性地比較了奧希替尼聯合化療與奧希替尼單藥治療在伴有TP53共突變的EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

以下為2026ELCC報告全文

• 第三代EGFR-TKI奧希替尼是EGFR突變晚期NSCLC患者的全球標準一線治療方案。然而，獲得性耐藥仍是一項嚴峻挑戰，尤其在伴高危因素患者中。

• 作為公認最常見的高危因素，TP53共突變存在于約50%的EGFR突變晚期NSCLC患者中，且與EGFR-TKI單藥治療時PFS顯著縮短相關。

• 具有里程碑意義的III期研究(FLAURA2、MARIPOSA)已證實，與單藥治療相比，一線聯合治療可顯著改善PFS和OS。然而，該獲益以毒性增加、費用升高和患者便利性降低為代價。

• 核心爭論已從確立聯合治療的療效轉向另一個問題：“哪些患者人群真正需要強化治療？”

為此，我們開展這項隨機III期試驗（TOP，NCT04695925），前瞻性比較一線奧希替尼+化療 vs 奧希替尼單藥在伴TP53共突變的EGFR突變晚期NSCLC中的療效和安全性。

關鍵入選標準

• 未經治療的IV期或復發性EGFR突變（19外顯子缺失或21外顯子L858R）非鱗狀NSCLC；伴TP53共突變；ECOG體能狀態評分0或1分；允許穩定的中樞神經系統轉移。

治療方案（隨機1:1）

• 奧希替尼+化療組：奧希替尼80 mg（每日一次）+培美曲塞500 mg/m2+卡鉑AUC 5，每3周1次，共4周期；隨后奧希替尼80 mg（每日一次）+培美曲塞500 mg/m2維持治療，每3周1次；

• 奧希替尼單藥組：奧希替尼80 mg（每日一次）。

• 治療終止：治療直至疾病進展或不可耐受毒性。

分層因素

• EGFR突變類型（19外顯子缺失 vs L858R）；腦轉移（有 vs 無）；ECOG體能狀態評分（0 vs 1）。

終點

• 主要終點：研究者評估的PFS；次要終點：OS、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、安全性、患者報告結局。

奧希替尼+化療相比奧希替尼單藥，在無進展生存期（PFS）上顯示出有臨床意義的改善。奧希替尼+化療組和單藥組中位分別為PFS 34.0個月 vs 15.6個月,HR 0.44（95% CI 0.32-0.60）。

圖表顯示奧希替尼+化療組（藍線）OS獲益趨勢明顯（HR 0.57）。奧希替尼+化療組和單藥組中位OS分別為 48.4個月 vs 36.5個月，HR 0.57（95% CI 0.38-0.88）；總成熟度30.6%。

• 奧希替尼+化療組：培美曲塞中位17周期（1-52），119例（84.4%）完成4周期卡鉑化療；奧希替尼暴露中位20.3個月（1.1-53.6）。

• 安全性數據（奧希替尼+化療組 vs 單藥組）：TRAEs 97.9% vs 94.6%；≥3級TRAEs 62.4% vs 14.9%；治療相關SAEs 10.6% vs 1.4%；導致死亡的TRAEs 0.7%（血小板計數降低）vs 0%；導致停藥的TRAEs 26.2% vs 1.4%；導致減量的TRAEs 19.9% vs 0%；導致中斷的TRAEs 41.1% vs 8.8%。

奧希替尼+化療組最常見TRAEs為血液學毒性（多數非血液學TRAEs為1-2級）；單藥組最常見TRAEs為淋巴細胞計數降低和腹瀉。未發現新的安全性信號。

• TOP研究前瞻性證實，奧希替尼聯合化療可顯著改善伴TP53共突變的EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS。

——中位PFS：34.0個月 vs. 15.6個月；HR：0.44；95%CI：0.32-0.60；P<0.001(提升約18.4個月)。

——在所有預設亞組中，PFS獲益均保持一致。

• 本次期中分析時OS數據尚不成熟。與奧希替尼單藥相比，奧希替尼-化療顯示出令人鼓舞的OS獲益趨勢(HR：0.57；95%CI：0.38-0.88)。

• 本研究的安全性特征與FLAURA2研究報道一致，未發現新的安全性信號。

• 該發現為EGFR突變晚期NSCLC的分子風險指導下的個體化治療策略提供關鍵證據。

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