CRS毒性0%，一個新藥爆了

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TCE最近殺瘋了。

不僅安斯泰來和Vir的CD3/PSMA數據和交易震撼了市場，德琪醫藥與優時比（UCB ）的 CD19/CD3交易再次為TCE續上熱度 ，如今強生在 最新ASCO GU大會上 放出自家 KLK2\CD3雙抗Pasritamig（以下簡稱“Pasri”） 一個爆炸性數據：在 1b期中位治療線數為3的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中， Pasri 聯合多西他賽治療 無 報告 任何級別細胞因子釋放綜合征（CRS）， 并有64.7%患者實現了PSA水平降低50%或以上（PSA50），39.2%患者實現了PSA水平降低90%或以上（PSA90）。

（ Zymeworks最新企業展示PPT ）

如今， Pasri已經啟動了2項三期臨床，分別針對 早線和≥2線治療后進展的mCRPC患者。據 Zymeworks/強生的口徑， Pasri未來銷售峰值區間在10億-50億美元。

說起來，50億美金口徑也算是強生的傳統藝能了，但 Pasri確實有這個潛力。

01

這個TCE安全性有點強

眾所周知，TCE管線目前最大幾個問題是安全性（CRS/ ICANS ）、實體瘤療效有限、 給藥不便/半衰期短等。

Pasri通過錨定 高組織特異性靶點（KLK2）并結合 Azymetric平臺特殊設計（低CD3親和力、“2+1架構”保持 細胞高選擇性殺傷并顯著降低細胞因子釋放 ），在實體瘤 mCRPC取得強療效和優秀安全性的同時， 可實現Q6W長周期并且門診給藥，在如今TCE大賽道上具備很強競爭力。

（Pasri介導KLK2+前列腺癌細胞的T細胞殺傷）

我們來回顧Pasri最近兩次的數據來進一步驗證療效與安全性：

2025年6月在ASCO公布的單藥一期數據，入組了174名治療中位線數為4的 mCRPC患者，RP2D劑量推薦為 第1天3.5mg→第8天18mg→第15天靜脈注射300mg→之后每六周一次 ，分為RP2D安全組和療效組。

● RP2D安全組（n=45，每三周或到六周治療一次， 100%接受過AR抑制劑、75.6%接受過紫杉醇化療 ）：CRS發生率為8.9%且均為1級，未觀察到 免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），主要常見治療相關不良反應事件為1/2級注輸相關反應，3級事件不常見（4.4%患者短暫AST/ALT及中性粒細胞減少）

● RP2D療效組（n=33，每六周治療一次）：PSA50應答率為42.4%，rPFS為7.9個月；

最新2月26日在ASCO GU 公布的 Pasri聯合多西他賽 一期數據，入組51名

治療中位線數為4的 mCRPC患者（ 100%患者接受過AR抑制劑、45%曾接受過至少一次基于紫杉烷 的治療方案 ）。

整體患者PSA50為64.7%，在紫杉烷初治患者中降低了75%；整體患者PSA90為39.2%，在紫杉烷初治患者中降低了53.6%。

在紫杉烷初治、僅骨轉移患者亞組中，PSA50和PSA90分別達到88.2%和76.5%。而既往紫杉烷經治的患者中，觀察到PSA50和PSA90應答，可測量病灶患者的ORR：非內臟病灶組28.6%（2/7），內臟病灶組6.7%（1/15）。

安全性上，聯合治療組與 多西他賽單藥對照組不良反應相似，其中至少10%的患者發生與Pasri相關不良事件的是疲勞和非慢性腹瀉。在發生的3級或以上TRAEs中，29.4%的發生關于多西他賽，而僅有2%關于Pasri，無患者出現任何級別CRS或治療死亡。

Pasri作為 mCRPC藥物，極易與其他PSMA TCE藥物進行對比，跨試驗進行比較來看，盡管目前看來 Pasri的整體PSA50/PSA90、ORR水平不及 Janux的JANX007和Vir的VIR-5500，但其在rPFS上的7.9個月與 JANX007的 7.3個月相近 ；目前TCE產品因為安全性問題影響患者的用藥持續性，從而影響真實世界療效， Pasri很機會通過良好安全性和不錯的療效搶到很大市場。

02

花樣多，不如靶點干凈？

如今 mCRPC領域熱門開發靶點包括PSMA、B7H3、STEAP1等，其中 PSMA算得上最熱，核藥、TCE、ADC各種形式都有，市場近來的焦點更多聚焦在TCE上。

如今新一代靶向PSMA的TCE開始設計的越來越復雜，不僅忌憚于CD3臂引起的T細胞過度活化導致的CRS/ICANS，同時還要考慮靶向腫瘤組織臂靶點準確在瘤內釋放，以免引起脫靶毒性。

兩款PSMA/CD3管線 JANX007、 VIR-5500 都用了遮蔽技術，一個是僅遮蔽PSMA臂，另一個則是 CD3臂和PSMA臂 雙遮蔽，國內目前數家TCE Biotech也采用了不同的遮蔽技術，其中基于空間位阻的遮蔽技術是一大熱點、

（左為 JANX007，右為 VIR-5500 ）

PSMA算是一個“干凈”的靶點，其在 前列腺癌細胞表面大量富集，開發治療藥物特異性較高；不過，PSMA還高表達在腮腺、下頜下腺和淚腺的上皮細胞中，所以最主要的靶毒就是口干和眼干，如果 腺體受損患者會出現：唾液分泌大幅減少，患者吞咽困難、說話吃力，嚴重時部分患者出現口腔和味覺障礙，另還會有患者可能會出現 聽覺減退 。在 JANX007（沒有遮蔽PSMA臂）最新的研究數據中，口干、 味覺障礙和 聽覺減退的發生比例并不低。

相比較而言，KLK2在前列腺組織高度表達，在其他正常組織幾乎不表達或存在極低表達，它有望給TCE前列腺癌開發藥物帶來更寬的安全窗，減少PSMA相關療法出現的不良反應，這也是 Pasri沒有采用遮蔽技術的原因。

已有數據顯示，Pasri的CRS發生率約9%（均為1級）且無ICANS和DLT，不僅顯著低于JANX007的96%，甚至與雙端遮蔽設計VIR?5500的25–28%CRS發生率相比亦具優勢。另外Pasri的≥3級TRAE發生率在4–5%左右，遠低于多款已上市 BCMA/CD3 TCE通常的20–40%水平。

在前列腺癌TCE新藥的開發中， 看下來 Pasri真的有點大道至簡的感覺，只要你選擇的靶點足夠“干凈”并且特異性高，可以避免很多不必要的復雜設計（設計越復雜生物機制同樣也更復雜），從而提高研發成功率。

03

KLK2開發，目前一片藍海

你不會想到強生對KLK2這個靶點多有信心， Pasri是跑的最快的管線，同時強生還開發了靶向KLK2的核藥、CAR-T療法和融合蛋白。

進度僅次于 Pasri的是靶向KLK2放射性配體療法 JNJ-6420，在75例患者中ORR為18%，PSA50應答率為44%，不過該療法安全性較差，≥3級TRAE發生率為 61.3%，且導致4例患者死亡。

目前來看全球最快的Follow就是岸邁生物的KLK2 TCE管線EM1031，雖然進度還在臨床前，這條管線便是早早就達成了出海Newco交易，在2025年5月將 EM1031的全球開發權利給了 Juri Biosciences，總包2.1億美金（4000萬美元預付款）。

值得注意的是，盡管PSMA療法開發較卷，KLK2靶向療法還有很大的開發空間。 Pasri的臨床入組了一定比例的PSMA放射性配體療法經治患者且仍有應答，驗證了KLK2的優勢在于與PSA治療史相關性較弱（部分患者PSA低表達但KLK2高表達），未來可作為PSMA靶向治療后的替代選擇。

在目前僅有強生和岸邁生物TCE跟隨者背景下，未來這個靶點可能會像B7H3、PSMA一樣成為熱門的BD交易靶點。

結語： 在腫瘤TCE賽道，療效固然重要，但在一個個已上市的前輩們打出了療效標桿的背景下，如何讓患者擁有更長的真實世界用藥周期和更大程度還原臨床療效，絕對是一個務實的開發策略，這也是強生 Pasri的獨到之處。

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