自然·通訊：細(xì)胞怎樣提速換擋？細(xì)胞遷移的多尺度涌現(xiàn)與調(diào)控機(jī)制

導(dǎo)語

北京師范大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院/非平衡系統(tǒng)研究所李輝教授研究組長期開展生物復(fù)雜系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)研究，探究細(xì)胞內(nèi)的輸運(yùn)動(dòng)力學(xué)以及細(xì)胞遷移的相關(guān)生物物理問題。該課題組在 Nature Communications 發(fā)表成果表明，細(xì)胞能夠在快慢兩種遷移模式之間動(dòng)態(tài)可逆的轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)細(xì)胞的速度和方向，對外部環(huán)境的各種變化做出反應(yīng)。

該工作從研究細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)的物理新視角出發(fā)，揭示了細(xì)胞遷移行為從生物大分子和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的復(fù)雜系統(tǒng)涌現(xiàn)，為調(diào)控人體細(xì)胞遷移以及相關(guān)疾病診斷策略提供了新思路，也有助于探索發(fā)展生命體系的非平衡物理，啟發(fā)設(shè)計(jì)具有豐富功能的人造活性物質(zhì)體系。

研究領(lǐng)域：生命復(fù)雜系統(tǒng)，生物物理，細(xì)胞遷移，擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)，涌現(xiàn)

系統(tǒng)科學(xué)| 來源

蘭松| 供稿

王大輝| 審校

細(xì)胞作為由大量生物分子構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)，細(xì)胞遷移（運(yùn)動(dòng)）涵蓋了重要的多時(shí)空尺度復(fù)雜科學(xué)問題，即如何由個(gè)體層面的納米、毫秒尺度的分子運(yùn)動(dòng)，涌現(xiàn)出系統(tǒng)層面的微米、秒尺度的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。細(xì)胞遷移在形態(tài)發(fā)生、傷口愈合和腫瘤轉(zhuǎn)移等生命過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，因而也是物理、生物、化學(xué)、工程等跨學(xué)科交叉研究的前沿領(lǐng)域之一。自從發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的趨向性以來，細(xì)胞遷移的研究歷史已超過一個(gè)世紀(jì)，基本確立了細(xì)胞遷移的穩(wěn)態(tài)運(yùn)行機(jī)制。然而，遷移細(xì)胞的速度和方向在遷移過程中不斷動(dòng)態(tài)變化，但其調(diào)控機(jī)制并不清楚。

過去的研究已經(jīng)涉及了細(xì)胞遷移的很多方面，如信號通路、骨架結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞力學(xué)、細(xì)胞外基質(zhì)及胞外環(huán)境拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)等，但是仍缺乏對細(xì)胞遷移過程中胞內(nèi)擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)的理解。擴(kuò)散是細(xì)胞內(nèi)生物分子輸運(yùn)的物理基礎(chǔ)，介導(dǎo)了許多重要的生物功能，在細(xì)胞遷移過程中尤為重要：細(xì)胞遷移基于細(xì)胞偽足前端的微絲快速聚合來推動(dòng)細(xì)胞膜向前伸展，同時(shí)細(xì)胞后部的微絲解聚。該過程中，細(xì)胞后部微絲解聚而成的亞基及其他相關(guān)的大分子蛋白借助擴(kuò)散的方式被運(yùn)輸?shù)角岸瞬⒀h(huán)使用。同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)分子擴(kuò)散也受到多種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和微環(huán)境的密切影響，而后者隨細(xì)胞遷移過程中形態(tài)和結(jié)構(gòu)的變化而發(fā)生動(dòng)態(tài)調(diào)整。因此，擴(kuò)散關(guān)聯(lián)到從分子、亞細(xì)胞到細(xì)胞的不同尺度，是研究細(xì)胞遷移復(fù)雜調(diào)控機(jī)制的關(guān)鍵切入點(diǎn)。

北京師范大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院/非平衡系統(tǒng)研究所李輝教授研究組長期開展生物復(fù)雜系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)展了活細(xì)胞三維單分子動(dòng)態(tài)成像技術(shù)和定量分析方法 [STAR Protocols 3, 101790 (2022)]，探究了細(xì)胞內(nèi)的輸運(yùn)動(dòng)力學(xué)以及細(xì)胞遷移的相關(guān)生物物理問題 [JACS 137, 436 (2015)；PNAS 115, 12118 (2018)；CPL(Express Letters) 37, 078701(2020); PNAS 118, e2022422118 (2021); iScience 25, 104210 (2022); Small 18, 2106498 (2022)]。

李輝教授與中國科學(xué)院物理研究所王鵬業(yè)研究員團(tuán)隊(duì)合作，從測量細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)出發(fā)，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞調(diào)控速度和方向的遷移模式切換機(jī)制。利用活細(xì)胞三維單分子跟蹤技術(shù)，實(shí)時(shí)同步觀測了角質(zhì)細(xì)胞的遷移行為以及細(xì)胞內(nèi)量子點(diǎn)的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)，并結(jié)合了超分辨熒光顯微成像STED、原子力顯微鏡AFM、顯微操縱等多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，系統(tǒng)研究了分子層級的胞內(nèi)擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)、亞細(xì)胞層級的偽足三維結(jié)構(gòu)、以及細(xì)胞層級的遷移行為三者之間的復(fù)雜關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了新的細(xì)胞遷移模式，揭示了細(xì)胞速度和方向的多尺度協(xié)同調(diào)控機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)：（1）細(xì)胞內(nèi)的擴(kuò)散速率與細(xì)胞的遷移速度呈正相關(guān)（圖1）；（2）存在一種新的細(xì)胞慢速遷移模式，細(xì)胞在快速和慢速兩種模式間可逆轉(zhuǎn)換，以調(diào)控細(xì)胞的遷移速度。與傳統(tǒng)的細(xì)胞快速遷移不同，慢速遷移細(xì)胞具有前高后低的板狀偽足、胞內(nèi)擴(kuò)散速度降低、生物大分子局限于偽足前端的特征（圖2）；（3）在細(xì)胞的轉(zhuǎn)向運(yùn)動(dòng)過程中，細(xì)胞內(nèi)部擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)和板狀偽足三維結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了左右的對稱性破缺，表現(xiàn)為處于轉(zhuǎn)向外側(cè)的偽足變厚且內(nèi)部擴(kuò)散速度下降（圖3）。基于上述研究，我們提出了一種細(xì)胞調(diào)控胞內(nèi)局部微絲聚合以及分子擁擠程度的生物物理機(jī)制對細(xì)胞遷移模式的可逆轉(zhuǎn)換進(jìn)行了解釋（圖4）。

細(xì)胞能夠在快慢兩種遷移模式之間動(dòng)態(tài)可逆的轉(zhuǎn)換，就像車輛行駛中的“擋位切換”，調(diào)節(jié)了細(xì)胞的速度和方向，以對外部環(huán)境的各種變化做出反應(yīng)。這種細(xì)胞層級的遷移模式切換，與胞內(nèi)分子層級的擴(kuò)散速度調(diào)節(jié)、以及亞細(xì)胞層級的結(jié)構(gòu)調(diào)整，緊密耦合在一起。該研究深化了從生物結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)、到功能的聯(lián)系，更加系統(tǒng)性的理解細(xì)胞遷移的調(diào)控過程：在細(xì)胞將要快速遷移時(shí)，其板狀偽足開始變得非常扁平，擴(kuò)散主要局限于準(zhǔn)二維平面，有效提高了微絲亞基和其他相關(guān)蛋白質(zhì)的輸運(yùn)效率，從而有效促進(jìn)并維持細(xì)胞的快速遷移；而在細(xì)胞將要慢速遷移時(shí)，板狀偽足前端開始膨脹、后端壓縮，將生物大分子聚集在偽足前端，并由于分子局部擁擠程度的增加而顯著降低了分子擴(kuò)散，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞遷移減慢。

該工作從研究細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)的物理新視角出發(fā)，揭示了細(xì)胞遷移行為從生物大分子和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的復(fù)雜系統(tǒng)涌現(xiàn)及其調(diào)控規(guī)律，為調(diào)控人體細(xì)胞遷移以及相關(guān)疾病診斷策略提供了新的思路，也有助于探索發(fā)展生命體系的非平衡物理，啟發(fā)設(shè)計(jì)具有豐富功能的人造活性物質(zhì)體系。

相關(guān)成果以“Switch of cell migration modes orchestrated by changes of three-dimensional lamellipodium structure and intracellular diffusion”為題發(fā)表在 Nature Communications 14, 5166, (2023)。該文章被編輯推薦并收錄于多尺度生物復(fù)雜系統(tǒng)研究專題“From molecules and cells to organisms” (詳見https://www.nature.com/collections/bbcaeejggj)。該工作獲得了國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院的支持。

文章信息：Chao Jiang, Hong-Yu Luo, Xinpeng Xu, Shuo-Xing Dou, Wei Li, Dongshi Guan, Fangfu Ye, Xiaosong Chen, Ming Guo, Peng-Ye Wang & Hui Li. Switch of cell migration modes orchestrated by changes of three-dimensional lamellipodium structure and intracellular diffusion. Nature Commun. 14, 5166 (2023).

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40858-x

圖1. 角質(zhì)細(xì)胞的遷移速度與內(nèi)部量子點(diǎn)的擴(kuò)散速度正相關(guān)。

圖2. 發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞慢速遷移模式。與傳統(tǒng)的細(xì)胞快速遷移模式不同，在慢速遷移細(xì)胞中。其板狀偽足前高后低、胞內(nèi)擴(kuò)散速度降低，生物大分子局限于偽足前端。

圖3. 細(xì)胞轉(zhuǎn)向過程中的胞內(nèi)擴(kuò)散和偽足三維結(jié)構(gòu)出現(xiàn)左右對稱性破缺：處于轉(zhuǎn)向外側(cè)的偽足變厚且內(nèi)部擴(kuò)散速度下降。

圖4. 細(xì)胞遷移模式轉(zhuǎn)換的生物物理機(jī)制。

已有研究表明，當(dāng)微絲的末端與偽足前端細(xì)胞膜接觸時(shí)才能持續(xù)延長，因此，當(dāng)細(xì)胞處于正常的快速遷移模式時(shí)，只有近似垂直于膜的微絲才能快速聚合，以保持與前端細(xì)胞膜的持續(xù)觸。當(dāng)細(xì)胞速度開始要減慢，更多朝向的微絲在細(xì)胞前端形成，導(dǎo)致板狀偽足前端膨脹而后端壓縮（細(xì)胞總體積保持不變），讓偽足內(nèi)的生物大分子被擠到前端，造成偽足前端分子擁擠程度增加以及內(nèi)部擴(kuò)散速度相應(yīng)地下降，從而細(xì)胞轉(zhuǎn)為慢速遷移模式。而當(dāng)細(xì)胞膜前進(jìn)速度開始要增加時(shí)，微絲的密度逐步降低，板狀偽足恢復(fù)至扁平形態(tài)，胞內(nèi)擴(kuò)散變得均勻，細(xì)胞從而由慢速遷移模式轉(zhuǎn)換回快速模式。在轉(zhuǎn)向的細(xì)胞中，細(xì)胞兩側(cè)偽足的速度不平衡，外側(cè)收縮而內(nèi)側(cè)擴(kuò)張。由于外側(cè)偽足的細(xì)胞膜前進(jìn)速度降低，導(dǎo)致該側(cè)的微絲網(wǎng)絡(luò)變得密集，局部分子擁擠變強(qiáng)，導(dǎo)致外側(cè)偽足厚度增加以及內(nèi)部擴(kuò)散速率下降。

細(xì)胞動(dòng)力學(xué)讀書會(huì)

細(xì)胞絕非孤立的單元，生命的智慧，如同蟻群的協(xié)作，涌現(xiàn)在細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用之中。跨越臨界點(diǎn)，簡單規(guī)則便能催生全新的、穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)與功能。

半個(gè)世紀(jì)以來，復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)為我們提供了洞見生命現(xiàn)象的全新工具箱。本期活動(dòng)，我們將融合物理學(xué)、復(fù)雜科學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)，從Waddington景觀、自組織臨界，到反應(yīng)-擴(kuò)散模型與類器官實(shí)驗(yàn)，繪制一幅理解細(xì)胞命運(yùn)與群體動(dòng)力學(xué)的連貫地圖。

本次讀書會(huì)由李輝、王維康、韋曉慧三位學(xué)者及王艷博士共同發(fā)起，并沿兩條主線展開：一是探討細(xì)胞命運(yùn)、多穩(wěn)態(tài)等理論核心；二是結(jié)合單細(xì)胞測序、時(shí)序推斷等方法，學(xué)習(xí)如何將靜態(tài)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為動(dòng)態(tài)模型。

詳情請見：

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