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　　立體特異性烷基-烷基交叉偶聯新方法

　　在有機合成領域，構建碳-碳鍵一直是化學家們關注的核心問題。盡管芳基硼酯的交叉偶聯反應已成為分子構建的基石，但如何催化構建C(sp3)-C(sp3)鍵，特別是當反應位點涉及立體手性碳中心時，仍然是一個重大挑戰。這一難題的解決不僅能夠擴展硼酯在有機框架模塊化合成中的應用，還將對天然產物和生物活性分子的合成產生廣泛益處。在過去幾十年中，有機化學家們積極擁抱模塊化合成理念，通過并行構建小型分子砌塊，再將其組裝成最終目標分子，大大簡化了合成過程并促進了多樣化化學實體的快速生成。

　　波士頓學院James P. Morken教授研究團隊開發了一種由銅炔化物配合物催化的立體特異性C(sp3)-C(sp3)偶聯反應。該反應通過四配位硼"ate"配合物的不可逆活化，進而與未活化的脂肪族親電試劑偶聯，同時保持對簡單官能團（包括硼酯）的惰性，從而為復雜分子的模塊化合成提供了高效策略。研究團隊還成功將該方法應用于(-)-海綿地酰胺和fluvirucinine A?碳骨架的合成中。相關論文以“Stereospecific alkyl–alkyl cross-coupling of boronic esters”為題，發表在Nature上。

　　在研究初期，科學家們面臨著一個關鍵挑戰：雖然通過叔丁基鋰活化的二級硼酯與親電試劑（烯丙基鹵、酰氯等）的反應已經較為成熟，但當使用正丁基碘作為親電試劑時，偶聯產物卻無法獲得。研究團隊推測，這可能是因為正烷基親電試劑的位阻增加阻礙了向中間體有機銅配合物的氧化加成。經過系統研究，他們發現用給電子性更強的配體取代氰基后，反應活性得到提升。特別是三異丙基硅乙炔配體表現出優異的反應活性，這可能是由于其配體框架的位阻抑制了已知的催化劑通過橋聯π配合物發生的寡聚反應。

　　圖1 | (a) Burke通過正交有機硼官能團交叉偶聯的迭代有機合成。(b) 催化立體特異性烷基-烷基硼酸酯交叉偶聯。(c) 基于有機硼酸酯催化烷基-烷基偶聯的迭代合成策略。pin，頻哪醇基。MIDA，N-甲基亞氨基二乙酸酯。

　　在機理研究方面，研究團隊通過一系列實驗揭示了反應的關鍵步驟。他們發現，親核試劑的反應具有極高的立體特異性（>99%構型保持），這表明類似于其他銅催化反應的內球轉金屬化機制。而對親電碳原子的反應則顯示出20%的對映特異性，略微傾向于凈構型保持的取代反應。通過DFT計算，研究團隊闡明了反應路徑：原位生成的炔基銅配合物A與活化的硼酸酯發生轉金屬化生成中間體B，然后與親電試劑偶聯，該親電試劑被推測為原位生成的碘代烷衍生物。計算表明，該反應由一當量的碘化鋰促進，它通過直接置換反應活化親電試劑，涉及銅中心但避開了離散的Cu(III)中間體。

　　圖2 | 催化C-C鍵形成方法及立體特異性C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯反應的發展。(a) 對映收斂和對映特異性偶聯反應作為構建立體碳原子C-C鍵的方法。(b) 用于有機合成的實用硼基偶聯試劑。(c) 烷基鋰活化的硼酸酯在烷基-烷基偶聯中的初步觀察。(d) 有效烷基-烷基偶聯反應的發展。(e, f) 提供反應機理信息的實驗觀察。(g) 銅(炔化物)催化劑催化烷基-烷基偶聯的預期催化循環。(h) C-C偶聯步驟的DFT分析（為清晰起見，TS中省略部分氫原子）。PMB，對甲氧基芐基。TIPS，三異丙基硅基。DMA，二甲基乙酰胺。THF，四氫呋喃。Nap，萘基。

　　在反應適用范圍研究中，該催化偶聯展現出優異的官能團耐受性。多種活化的二級硼酯能夠參與反應，包括含有硅醚、縮醛和叔胺的底物。β-和γ-支鏈的硼酸酯也能順利反應，提供中等產率和高立體特異性的產物。令人驚訝的是，吡啶基團（17）也能被耐受，而通常這種基團可能通過與金屬中心配位而抑制過渡金屬催化。環丙基、環戊基和環己基衍生的硼酸酯同樣具有反應活性（18-20），為羧酸化合物的烷基化提供了有用方法。特別值得關注的是化合物22的構建：由于缺乏鄰近導向基團，該化合物難以通過對映收斂偶聯反應制備，但通過易于獲得的非外消旋硼酸酯前體，可以以優異的對映體純度簡便合成。

　　在親電試劑方面，反應表現出對多種官能團的耐受性，包括烯烴（25）、保護的炔烴（26）、烷基氯和氟化物（27、28）、芳基氯（29）以及噻吩（30）。與已建立的格氏試劑SN2型反應相比，這些反應條件更為溫和，且與堿敏感性官能團（如酯、腈和環氧化物）相容（34-36）。對于β-支鏈親電試劑的偶聯存在挑戰（31、32），研究團隊通過用芳基（衍生自PhLi）替代乙炔配體來解決，因為芳基是更強的σ給體。在迭代合成應用中，含硼酸酯的親電試劑也能參與立體特異性反應（39-43），但產率似乎受離去基團與硼酸酯之間距離的影響。

　　圖3 | 銅催化硼酸酯烷基-烷基交叉偶聯的反應適用范圍。注釋：(a) 反應中加入3.0當量苯乙烯；(b) 底物為TBS醚，反應結束時用HCl脫硅基；(c) 使用PhLi代替TIPSC?Li作為配體。Bn，芐基。TBS，叔丁基二甲基硅基。Nap，萘基。es，對映特異性。ds，非對映特異性。

　　為驗證該C(sp3)-C(sp3)偶聯反應的實用性，研究團隊首先檢驗了迭代C-C鍵形成序列。硼酸酯44被活化并與等當量的45偶聯，純化后產物再次活化和偶聯，有效構建了含有六個碳重復單元的延長烴鏈47，并實現了對取代模式的控制。在天然產物合成應用中，研究團隊展示了fluvuricinane A?和(-)-海綿地酰胺的模塊化合成策略。對于fluvuricinine A?，從二級硼酯48開始，與親電試劑5偶聯得到49，然后通過一鍋兩步凈質子硼化反應得到50，再與51偶聯得到含有完整碳鏈和立體元素的中間體52。對于(-)-海綿地酰胺的合成，從二級硼酯53出發，與含有遠端硼酸酯的烷基親電試劑54偶聯得到55，經過單碳同系化和硼酸酯氧化得到56，最后通過酰胺鍵形成、選擇性脫保護、內酯化和炔烴脫保護轉化為目標產物。

　　圖4 | 立體特異性烷基-烷基交叉偶聯在化學目標構建中的應用。(a) 迭代烷基-烷基偶聯制備寡聚物47。(b) Fluviricinine A?的模塊化合成路線。(c) 通過立體特異性烷基-烷基偶聯模塊化合成海綿地酰胺。催化條件：Cu: 20 mol% CuI, 20 mol% PPh?, 20 mol% LiC?TIPS, DMA溶劑；Pt: 4 mol% Pt(dba)?, 4.8 mol% (R,R)-(taddol)P-Ph, THF, 60 °C, 12 h；CuCN: 100 mol% CuCN, 3 equiv. LiOMe, THF, 60 °C, 16 h。完整細節參見補充信息第IV和V部分。

　　總結而言，這項研究報道了一種由銅炔化物配合物催化的立體特異性C(sp3)-C(sp3)偶聯反應。該反應作用于四配位硼"ate"配合物，展現出優異的官能團耐受性，包括未活化的硼酸酯，從而為復雜分子的模塊化和迭代合成提供了高效途徑。這一突破不僅擴展了硼酯在有機合成中的應用范圍，也為天然產物和生物活性分子的合成開辟了新的可能性。未來，該方法有望在自動化合成和藥物發現等領域發揮重要作用。