【JACS】麻省理工Buchwald團(tuán)隊(duì)，新型配體催化堿敏感芳基氯和胺偶聯(lián)！

N-芳基胺在藥物、染料和材料科學(xué)中廣泛應(yīng)用，但傳統(tǒng)鈀催化成本高、毒性大。銅催化更經(jīng)濟(jì)環(huán)保, 但有諸多挑戰(zhàn)，芳基氯的氧化加成步驟速率慢，且現(xiàn)有方法常需強(qiáng)堿（如NaOMe或NaO?Bu），導(dǎo)致堿敏感底物（如五元雜環(huán)、烯醇化酮、羧酸）分解。

麻省理工學(xué)院Stephen L. Buchwald與匹茲堡大學(xué)Peng Liu團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種新的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體L6，該配體支持銅催化劑，能夠高效催化堿敏感的芳基氯和胺偶聯(lián)。通過詳細(xì)的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，結(jié)合密度泛函理論（DFT）計(jì)算，揭示了L6衍生的催化劑效力的兩個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征。首先，甲基取代基引起的立體排斥誘導(dǎo)構(gòu)象變化，為配體去質(zhì)子化和氧化加成開辟了額外空間。其次，三氟甲基基團(tuán)在配體和芳基氯底物之間產(chǎn)生靜電相互作用，通過空間配體-底物相互作用促進(jìn)氧化加成。【

J. Am. Chem. Soc.

配體開發(fā)與優(yōu)化

從先前報(bào)道的配體L1和L2出發(fā)，通過引入三氟甲基（CF?）基團(tuán)增強(qiáng)配體酸性，得到L3和L4。L4在模型反應(yīng)（5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑與丁胺耦合）中表現(xiàn)改善。

進(jìn)一步優(yōu)化得到L6（單甲基化類似物），在模型反應(yīng)中收率顯著提高。

對比實(shí)驗(yàn)顯示，L6的甲基和四個(gè)三氟甲基基團(tuán)對高效催化至關(guān)重要；刪除這些基團(tuán)的類似物（L7-L10）均導(dǎo)致收率下降。

配體DFT機(jī)理分析

DFT計(jì)算（M06/6-311+G(d,p)-SDD(Cu)水平）揭示L6的優(yōu)越性。

甲基效應(yīng)：甲基引起立體排斥，導(dǎo)致非平面構(gòu)象（二面角-51.0° vs. L3的26.6°），增加空間便利性，使Cu中心更富電子，降低氧化加成能壘（ΔG? = 17.3 kcal/mol vs. L3的21.2 kcal/mol）。

三氟甲基效應(yīng)：通過C–H···F靜電相互作用穩(wěn)定過渡態(tài)，降低靜電相互作用能（E_elstat = -4.1 kcal/mol for L6 vs. -2.5 kcal/mol for L7）。

整體上，配體預(yù)扭曲和配體-底物非共價(jià)相互作用共同加速氧化加成。

堿敏感底物兼容性

使用弱堿NaOTMS（pK? = 11）替代強(qiáng)堿NaOMe，減少底物分解。實(shí)驗(yàn)顯示，NaOTMS處理下雜環(huán)分解率僅0–30%，而NaOMe為5–57%。

L6基催化劑在雜環(huán)存在下仍保持高收率（例如，模型反應(yīng)收率不受添加劑抑制）。

底物范圍

L6-Cu/NaOTMS系統(tǒng)成功催化多種堿敏感芳基氯和伯胺偶聯(lián)，收率良好至優(yōu)秀。

雜環(huán)底物：吡唑（3a, 收率81%；3c, 收率80%；3m, 收率82%）、噻吩（3d, 收率71%）、吲唑（3e–f, 收率82–84%）、吲哚（3g, 收率83%）、喹喔啉（3i, 收率89%）、苯并異噻唑（3j, 收率52%）、苯并噻唑（3k, 收率75%）、苯并噻二唑（3l, 收率66%）、喹啉（3n, 收率94%）、異喹啉（3o–p, 收率77–87%）、吡啶（3f, 收率84%；3o, 收率87%；3q, 收率70%）。

酸性官能團(tuán)：未保護(hù)酚（3h, 收率79%）、醇（3i, 收率89%；3v, 收率90%）、含α-氫的腈和酮（3q–r, 收率70–76%）、羧酸（包括未保護(hù)β-丙氨酸，3s–t, 收率89–90%）。其中，3t是首例銅催化未活化芳基氯與β-氨基酸的耦合（收率90%）。

空間位阻底物：2,6-二甲基氯苯（3t, 收率90%）成功偶聯(lián)，但2-乙基氯苯（3u）收率較低（51%），歸因于位阻增大。

選擇性偶聯(lián)：二胺中伯胺優(yōu)先芳基化（3w和3x，區(qū)域選擇性>20:1）。

復(fù)雜分子應(yīng)用：如除草劑MCPA與3-(氨甲基)吡啶耦合（3y, 收率84%）、藥物分子如孟魯司特（3aa, 收率86%）、氟喹諾酮酸（3ab, 收率84%）、阿莫沙平（3ac, 收率98%）。

部分底物收率低或失敗（3ad–3ah），作者正在研究原因。

反應(yīng)機(jī)理

DFT計(jì)算完整反應(yīng)自由能剖面顯示：1、配體去質(zhì)子化（能壘16.8 kcal/mol）和氧化加成（能壘17.3 kcal/mol）是關(guān)鍵步驟，后者為速率決定步驟。2、氧化加成后，胺結(jié)合、去質(zhì)子和還原消除步驟均放熱且快速。

結(jié)果支持配體需平衡去質(zhì)子化容易度和電子豐富性。

實(shí)驗(yàn)操作

General procedure using standard Schlenk techniques:An oven-dried 13 x 100 mm reaction tube (Fisherbrand, product no. 1495935C) equipped with an oven-dried Teflon-coated magnetic stir bar was charged with NaOTMS (62 mg, 0.55 mmol, 1.1 equiv), L6 (37 mg, 0.05 mmol, 10 mol%), CuBr (4 mg, 0.025 mmol, 5 mol%), aryl chloride, if a solid (0.5 mmol, 1.0 equiv), and amine, if a solid (0.7 mmol, 1.4 equiv). The reaction tube was tightly capped with a screw cap (Kimble Chase Open Top S/T Closure, catalog no. 73804-15425) containing a PTFE septum (Thermo Scientific, catalog no. B7995-15), and was pierced with a needle connected to a Schlenk line using a rubber hose. The tube was evacuated and backfilled with nitrogen (the evacuation/backfill process was repeated a total of three times). After that, anhydrous DMSO (0.5 mL) was added to the vial via syringe, followed immediately by the addition of amine, if a liquid (0.7 mmol, 1.4 equiv), and aryl chloride, if a liquid (0.5 mmol, 1.0 equiv), via syringe. The needle used to connect the Schlenk line was removed from the reaction tube, and the reaction tube was placed in a pre-heated oil bath (bath temperature = 70 °C) mounted on a magnetic stir plate. The reaction mixture was allowed to stir for 24 h. The same work-up procedure as above described was employed.

本文開發(fā)了一種新的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體L6，該配體支持銅催化劑，能夠促進(jìn)各種堿敏感的芳基氯和伯胺之間的高效偶聯(lián)，包括銅催化中幾個(gè)未充分探索的底物類別。在最優(yōu)配體L6上引入了甲基和三氟甲基基團(tuán)使其達(dá)到最佳性能，能夠通過中等強(qiáng)度堿NaOTMS的去質(zhì)子化激活，而不過度損害其電子豐富性。

參考資料

Development of a Ligand for Cu-Catalyzed Amination of BaseSensitive (Hetero)aryl Chlorides；Han-Jun Ai, Binh Khanh Mai, Cecilia Liu, Peng Liu,* and Stephen L. Buchwald*；

J. Am. Chem. Soc.