中國科學家Nature里程碑：體內(nèi)堿基編輯，新突破來了

2月18日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中，上海交通大學醫(yī)學院松江研究院仇子龍教授，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院李斐教授、楊侃副研究員團隊聯(lián)合復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院程田林研究員團隊和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心李勁松院士團隊，聚焦由CHD3基因突變導致的Snijders Blok–Campeau綜合征（SNIBCPS）這一典型神經(jīng)發(fā)育性疾病，實現(xiàn)了腦內(nèi)基因位點的精準“修錯”，為自閉癥等神經(jīng)發(fā)育疾病的基因治療帶來突破性進展。

研究團隊首先針對CHD3-R1025W熱點高頻突變，構(gòu)建了復刻患者核心癥狀的人源化突變小鼠模型，為治療研究搭建精準的“疾病模擬平臺”；并創(chuàng)新性設計新型腺嘌呤堿基編輯器TeABE，這款“基因工匠”可精準識別并將突變的A?T堿基對修復為正常的G?C堿基對，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，全程無DNA雙鏈斷裂風險，大幅降低基因組紊亂風險。

經(jīng)細胞水平多輪篩選，團隊鎖定了編輯效率最高、脫靶效應最低的sgRNA與編輯器組合，通過尾靜脈注射將其送入突變小鼠體內(nèi)后，編輯器成功抵達小鼠多個腦區(qū)實現(xiàn)靶向修復，且旁觀者效應極低。隨著小鼠體內(nèi)CHD3蛋白水平顯著恢復，其社交回避、認知遲鈍、運動不協(xié)調(diào)等行為異常得到顯著改善，在三箱社交、新物體識別、巴恩斯迷宮等實驗中均恢復正常表現(xiàn)。

為筑牢臨床轉(zhuǎn)化的安全防線，團隊通過GUIDE-seq技術(shù)全基因組排查脫靶位點，結(jié)果顯示人類細胞中潛在脫靶位點編輯率均低于1%，小鼠腦中該數(shù)值更低；同時對次要突變開展功能驗證，確認其不影響CHD3蛋白正常功能。更重要的是，團隊在非人靈長類（獼猴）模型中開展鞘內(nèi)注射AAV9-TeABE實驗，成功檢測到明確的堿基編輯活性，驗證了該技術(shù)的跨物種應用可行性，為后續(xù)臨床試驗積累了充足前期數(shù)據(jù)。

總結(jié)來說，這些結(jié)果表明，體內(nèi)堿基編輯技術(shù)是一種治療與CHD3 相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育疾病的有效方法。更廣泛地說，該研究表明，在出生后的大腦中進行精確的單堿基修正能夠恢復蛋白質(zhì)的含量和功能，從而為單基因神經(jīng)發(fā)育障礙的治療提供了理論基礎。

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