Cell：趙祥團(tuán)隊(duì)等通過(guò)組氨酸掃描調(diào)制TCR等機(jī)械力感應(yīng)受體敏感性，為更安全的TCR-T細(xì)胞療法奠定基礎(chǔ)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細(xì)胞受體（TCR）-T 細(xì)胞療法，對(duì)實(shí)體瘤有效，但識(shí)別靶向腫瘤抗原的強(qiáng)效、特異性 TCR，仍具挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)的親和力成熟可能會(huì)導(dǎo)致致命的脫靶毒性。逆鎖鍵（catch bond）是一種由氫鍵、鹽橋等介導(dǎo)的非共價(jià)相互作用，其特征是在適當(dāng)?shù)臋C(jī)械力作用下，受體與配體能夠獲得更加持久的作用時(shí)長(zhǎng)，其在包括 TCR 在內(nèi)的機(jī)械力感應(yīng)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但逆鎖鍵的形成以及緩解 TCR-T 挑戰(zhàn)的潛力尚不清楚。

2026 年 2 月 18 日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙祥、奧古斯塔大學(xué)Nicholas Gascoigne、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦、上海科技大學(xué)生命學(xué)院孫博、遼寧師范大學(xué)李國(guó)輝、中山大學(xué)腫瘤防治中心周鵬輝、美國(guó)東北大學(xué)馮寅年及新加坡國(guó)立大學(xué)吳凌作為共同通訊作者（王元昊、王俁涵、袁文杰、范鳴宇、王曉靜、王安輝、鮑彥伶、張亞靜、Jia Chi Tan 為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Tuning the sensitivity of mechanosensory receptors through histidine scanning 的研究論文。

該研究建立了一種基于組氨酸掃描的工程化改造策略，可顯著增強(qiáng) TCR 等機(jī)械力感應(yīng)受體的活化效能。該工作為理解機(jī)械力感應(yīng)受體活化的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，也為安全的TCR-T 細(xì)胞療法引入了一種通用的低親和力、高效力 TCR 工程方法，從而為相關(guān)疾病的免疫治療提供了新思路。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證明了組氨酸掃描（Histidine Scanning）能夠識(shí)別可形成額外逆鎖鍵（catch bond）的 TCR 熱點(diǎn)，這些熱點(diǎn)可以隨機(jī)化以創(chuàng)建 TCR 文庫(kù)，用于篩選低親和力、高效力的變體。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，組氨酸有助于形成氫鍵和鹽橋，并強(qiáng)化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)。利用這種方法，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了針對(duì)不同抗原的多種 TCR，沒(méi)有脫靶（off-target）毒性或上靶（on-target）毒性。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果為安全的 TCR-T 細(xì)胞療法引入了一種通用的低親和力、高效力 TCR 工程方法，無(wú)需結(jié)構(gòu)即可設(shè)計(jì) TCR 文庫(kù)。此外，組氨酸掃描可廣泛應(yīng)用于其他機(jī)械力感應(yīng)配體-受體系統(tǒng)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01499-0