全球都說他錯了！日本教授偏不信邪，結果拿了諾獎，破解免疫之謎

人體免疫系統這玩意兒，平時得天天對付外來的細菌病毒啥的，得認準誰是敵人誰是自己人。要是搞錯了，攻擊自家組織，那就出大麻煩了，像風濕病或者狼瘡那些自身免疫病。

早從上世紀60年代開始，科學家們就覺得這事兒主要在胸腺里解決，那里像個訓練營，把可能亂來的T細胞提前篩掉。這叫中央耐受機制，大家當時都覺得這就差不多了，能蓋住大部分情況。

可現實里，總有些人莫名其妙就得病了，免疫細胞開始胡亂進攻自家。70年代的時候，有人拋出個抑制性T細胞的想法，說可能有種細胞在外圍管著，別讓免疫反應太過頭。結果呢，這概念沒多久就涼了，因為實驗數據總不穩，很多人試了試，重復不出來，就覺得是假的，或者實驗出錯了。

坂口沒被那些聲音晃了眼，他實驗室里天天忙，調整方法，換不同小鼠品種試。90年代初，技術進步了，能用流式細胞儀更準地標記細胞，他抓緊機會，細摳分類。別人轉去熱門的分子研究，他還在這兒耗著。

學術界整體都往基因敲除那頭跑，用來驗證中央機制。抑制性細胞這事兒幾乎被忘干凈了，書本上就提一嘴，說是歷史上的誤區。坂口相信自己看到的現象是真的，得挖出那群負責剎車的細胞。整個過程挺煎熬的，主流觀點像堵墻，擋著很多人前進，但他就這么一步步往前挪。

這讓他覺得，肯定有某種細胞平時在壓著，現在沒了就失控了。他沒急著下結論，花了十來年，反復試不同細胞群。1995年，他終于鎖定了一群帶CD4和CD25標記的T細胞，這些就是調節性T細胞，能管住其他免疫細胞別亂來。可學術圈子反應平平，很多人說這是老調子，沒新鮮的，得拿基因證據出來。

坂口沒停步，繼續深挖。他用轉移細胞的方法驗證，從正常小鼠取那群CD4+CD25+細胞，注入切過胸腺的小鼠，那些小鼠癥狀就輕了，沒發病。反過來，去掉這群的轉移，小鼠就亂套了。

會議上，有人直接問，你怎么保證不是其他因素干擾？坂口帶數據回去，加實驗，用輻射破壞骨髓，再注入特定T細胞群。結果顯示，CD4+那頭藏著關鍵。

美國的瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾在一家生物技術公司干活，手頭有批scurfy小鼠，這些家伙生下來沒多久就皮膚脫落，器官腫脹，命短。兩人決定追根溯源，挖基因問題。

1998年，他們開始篩X染色體序列，那時候測序技術還慢，得一段段來。他們用遺傳標記，育雜交小鼠，分類后代哪些發病。幾個月下來，縮小到20個基因區。2000年，他們序到第20個，終于找到突變：在Foxp3基因里有插入。兩人確認，這是新基因，突變導致免疫失控。

這個過程里，拉姆斯德爾和布倫科測序時，設備老出毛病，得手動校正。坂口實驗也碰上小鼠感染，得隔離重來。細節一點點堆，拼出全貌。三人數據合流，學術界終于點頭，這解了外周免疫耐受的謎。之前那些質疑，現在成了歷史轉折點。坂口從80年代頂著風頭堅持，拉姆斯德爾和布倫科用90年代的土辦法測幾年，才有了這個能改癌癥和自身免疫病治療的成果。

獎后，研究速度快起來了。癌癥里，腫瘤會拉調節性T細胞當護盾，擋免疫攻擊。現在，科學家試著抑制Foxp3，讓T細胞直沖癌細胞。臨床試驗中，有些病人用藥后，調節T細胞少，腫瘤小了。

自身免疫病像類風濕或狼瘡，調節T細胞不夠就亂。現在，注IL-2能刺激多點，病人關節不那么疼了。器官移植，最怕排斥，新器官被當外敵打。現在引導調節T細胞去移植區，精準壓反應，不用全身藥那么狠。腎移植的案例里，用這法，器官活得長。多家公司推療法，用工程T細胞治炎癥。試驗在二期，好多方案推進，說不定幾年內上市。

這個發現不光理論上牛，還實打實幫人。之前免疫學圈覺得外圍耐受是偽的，現在成了教科書內容。

中國這邊，免疫研究也跟得上，科學家用類似方法探自身免疫病機制，開發本土療法。

整體看，這獎提醒大家，基礎研究是根兒，得耐心挖。坂口頂住質疑，拉姆斯德爾和布倫科挖基因，合起來才這么大影響。免疫謎題解了點，但應用還在擴展，幫更多人過上正常日子。