Gut丨貝錦新/羅春玲研究團隊揭示泛癌保守的癌癥相關成纖維細胞亞群驅動腫瘤轉移的關鍵機制

癌癥 相關成纖維細胞（ Cancer-associated fibroblasts ， CAFs ）是腫瘤微環境中最主要的基質細胞成分之一，在腫瘤發生、進展及轉移過程中發揮關鍵調控作用。 研究表明， CAFs 可通過細胞外基質（ ECM ）重塑、分泌可溶性因子及外泌體，促進血管生成、免疫逃逸和代謝重編程，并通過與腫瘤細胞、免疫細胞及內皮細胞的復雜互作推動癌癥惡性進展。然而， CAFs 具有高度異質性，不同亞群在起源、表型和功能上存在顯著差異。盡管已有 少數 研究從泛癌層面初步解析了 CAFs 的單細胞圖譜，但針對關鍵亞群的功能特征及其分子調控機制仍缺乏系統性闡明。因此，鑒定泛癌保守的關鍵 CAFs 亞群并解析其 功能與 調控網絡，對于全面揭示 CAFs 在腫瘤微環境中的功能角色具有重要意義，并有望為腫瘤治療提供新的潛在干預靶點和策略。

近日，中山大學腫瘤防治中心貝錦新、羅春玲團隊在國際期刊 Gut 上發表題為SDC1? CAFs secreting CTGF drive tumour metastasis via FGFR3 signalling in cancers的研究論文。該研究整合了來自14種癌癥類型的單細胞轉錄組數據，系統構建了泛癌CAFs的單細胞圖譜。研究鑒定出一種在多種實體瘤中普遍存在、呈腫瘤特異性富集，并與淋巴結轉移及患者不良預后顯著相關的SDC1? CAFs亞群。進一步結合體內外實驗模型及分子機制研究，系統闡明了該亞群在腫瘤轉移中的生物學功能及其作用機制，為實體瘤抗轉移治療提供了具有重要轉化潛力的基質靶點。

研究團隊整合了涵蓋 14 種癌癥類型、 554 例樣本的單細胞轉錄組數據，構建了包含超過 254 萬個細胞的泛癌單細胞圖譜。通過無監督聚類分析共鑒定出 31 個 CAF 亞群，并進一步采用一致性評分算法篩選出 5 個在超過 10 種癌種中穩定存在的 泛癌保守 CAF 亞群，其總量占腫瘤組織內 CAF s 比例的 50% 以上。其中， SDC1? CAFs 為豐度最高的亞群，平均約占腫瘤組織內 CAF 總量的 30% ，而在癌旁組織中含量顯著降低，呈現出明顯的腫瘤特異性富集特征。臨床相關性分析顯示， SDC1? CAFs 的豐度隨腫瘤惡性進展及 TNM 分期升高而增加，并與淋巴結轉移風險呈顯著正相關，在轉移灶中的比例高于原發灶組織。 TCGA 生存分析進一步表明，該亞群高表達與患者總體生存期及疾病特異性生存期顯著負相關。

圖 1. 整體研究設計

功能研究表明， SDC1? CAFs 高表達 ECM 重塑及遷移調控相關基因，表現出更強的體外侵襲及基質重塑能力。在體外共培養體系中， SDC1? CAFs 可誘導腫瘤細胞發生上皮 – 間質轉化（ EMT ），并顯著增強其遷移與侵襲能力；體內共接種瘤模型進一步證實，該亞群顯著促進腫瘤細胞向淋巴結轉移。機制研究顯示， SDC1? CAFs 高表達轉錄因子 KLF6 ，后者可直接結合 CTGF 啟動子并激活其轉錄，促進 CTGF 表達。 高表達的 CTGF 進而以旁分泌形式分泌到細胞外， 激活腫瘤細胞表面 FGFR3 信號通路，驅動 EMT 進程并促進轉移。過表達 CTGF 顯著增強 SDC1? CAFs 的促轉移能力 ， 而通過 siRNA 或中和抗體阻斷 KLF6–CTGF–FGFR3 信號軸任一環節，均可顯著逆轉 SDC1? CAFs 的促轉移效應。臨床病理分析進一步顯示， KLF6 與 CTGF 表達水平呈顯著正相關，且二者高表達均與患者不良預后密切相關 ， KLF6 與 CTGF 共 同 高表達患者的預后最差。

圖 2. SDC1 + CAFs 通過 KLF6-CTGF-FGFR3 信號軸促進腫瘤轉移的分子機制示意圖

綜上所述， 該 研究通過泛癌單細胞轉錄組整合分析，首次鑒定并系統驗證了 SDC1? CAFs 作為一種跨癌種保守存在的促轉移 CAF 亞型 ，并 全面闡明了其通過 KLF6–CTGF–FGFR3 信號軸驅動腫瘤細胞上皮 – 間質轉化及轉移的分子機制。 該 研究從泛癌層面揭示了 CAF 亞群在功能上的保守性及其在腫瘤轉移過程中的關鍵調控作用，為深化對腫瘤微環境中基質細胞功能分化與生物學意義的理解提供了重要科學依據，并為實體瘤抗轉移治療策略的開發提出了兼具普適性與特異性的潛在基質靶點組合。

中山大學腫瘤防治中心高關鳳博士研究生、中南大學湘雅 醫學院 阮昭慧博士研究生、中山大學腫瘤防治中心張詩博博士后及何帥副研究員為本文共同第一作者。中山大學腫瘤防治中心貝錦新研究員和羅春玲 副 研究員為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337606

貝錦新課題組主要從事精準醫學和轉化醫學研究，針對腫瘤臨床表征異質性，利用個體和單細胞水平的基因組、表達譜等多層次、多組學信息，挖掘與腫瘤發生發展及其異質性相關的分子、細胞及其作用網絡，研究候選分子、細胞調控腫瘤進展的重要機制，發現與腫瘤早期精準診斷相關的分子標志物，篩選針對腫瘤微環境演進關鍵事件的精準診治靶標，為實現腫瘤的個體化防診治提供有效解決方案。至今發表 SCI 論文 110 余篇，其中包括國際頂級專業雜志 Cell , Lancet Oncol , Nat Genet , STTT , J Clin Invest , Nat Commun 等。課題組長期招聘各類科研人員，歡迎對相關領域感興趣的博士后，博士生加入。

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