小細胞肺癌，新型抗腫瘤藥物的突破性進展

小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強、異質性高，極易發生遠處轉移的高度惡性神經內分泌腫瘤，占全部肺癌的10%~15%，總體5年生存率為12%~30%。近年來，免疫檢查點抑制劑的應用顯著改善了SCLC患者的生存狀態，隨著對SCLC生物學特征認識的深入 以 及 雙 特 異 性 抗 體 、抗 體 藥 物 偶 聯 物（ADC）等新型抗腫瘤藥物的研發，SCLC的治療格局已經發生巨大的變革，SCLC正在迎來創新藥物研發的熱潮。

截屏來源：中華轉移性腫瘤雜志

一、新型化療藥物：為 SCLC 帶來全新治療選擇

1. 蘆比替定成為二線治療新選擇

蘆比替定為合成的海鞘素衍生物，是一種新型烷化劑，通過抑制 RNA 聚合酶 Ⅱ 的轉錄和正向調節腫瘤微環境來誘導腫瘤細胞凋亡。在一項 Ⅱ 期籃子研究 SCLC 隊列中，一線化療后發生疾病進展的 SCLC 患者接受蘆比替定單藥治療，客觀緩解率（ORR ）為 35.2% ，中位無進展生存（PFS ）時間為 3.5 個月，中位總生存（OS ）時間為 9.3 個月 。基于此項研究結果，2020 年 6 月，美國食品藥品監督管理局加速批準蘆比替定用于治療經含鉑雙藥化療后發生疾病進展的 SCLC 患者，成為 20 余年來首個獲批 SCLC 二線治療的抗腫瘤藥物。然而，隨后開展的ATLANTIS Ⅲ 期臨床研究結果顯示，與標準化療方案相比，蘆比替定聯合阿霉素并未改善復發性 SCLC 患者的 OS。因此，蘆比替定在 SCLC 的療效仍需要確證性的 Ⅲ 期研究進一步驗證。

2. 蘆比替定開啟維持治療新篇章蘆

比替定可以通過減少巨噬細胞數量、抑制腫瘤新生血管形成等方式，正向調節腫瘤免疫微環境。一項 Ⅰ期研究結果顯示阿替利珠單抗聯合蘆比替定二線治療 SCLC 的 ORR 為 57.69% ，中位 PFS 時間為 4.93 個月；提示該聯合方案具有較好的抗腫瘤活性，而且患者耐受性良好，并確定蘆比替定（ 3.2 mg/m2 ）聯合阿替利珠單抗作為后續研究的推薦劑量 。是一項隨機對照 Ⅲ 期研究，在一線給予阿替利珠單抗聯合化療誘導治療 4 個周期后，對疾病無進展的患者在維持階段隨機分配至阿替利珠單抗聯合蘆比替定組或阿替利珠單抗單藥組；結果顯示兩組的中位 PFS 時間分別為 5.4 個月和 2.1 個月，蘆比替丁聯合治療組使疾病進展或死亡風險下降了 46% （ HR =0.54 ， P <0.000 1 ）；兩組的中位 OS 時間分別為 13.2 個月和 10.6 個月，聯合治療組使死亡風險下降 27% （ HR =0.73 ， P =0.0174 ） 。 IMforte 研究應用阿替利珠單抗聯合蘆比替定維持治療取得 PFS 和 OS 雙陽性結果，實現了在 IMpower133 研究基礎上進一步延長患者生存的目的，在 SCLC 維持治療領域具有開創性的意義，建立了一線維持治療新的標準。

二、雙特異性抗體：開啟 SCLC 治療新篇章

1. 靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細胞銜接器

Notch 信號通路與 SCLC 的發病密切相關， DLL3 作為 Notch 通路的抑制性配體，在 85%~96% 的 SCLC 細胞表面異常表達； DLL3 過表達抑制 Notch 通路活性，促進腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲及化療耐藥，并與預后不良有關。塔拉妥單抗是一種靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細胞銜接器，可同時結合 SCLC 細胞上的 DLL3 和 T 細胞上的 CD3 ，將 T 細胞募集到腫瘤細胞附近并激活 T 細胞殺傷腫瘤細胞 。在 DeLLphi?301 （Ⅱ期）研究中，塔拉妥單抗單藥 10 mg 組治療經治 SCLC 患者的 ORR 為 40% ，中位 OS 時間為 14.3 個月 。 2024 年 5月 ，FDA加速批準塔拉妥單抗治療在鉑類化療期間或之后進展的 SCLC 患者。在確證性的隨機對照研究中，塔拉妥單抗組和標準化療組二線治療 SCLC 的中位 OS 時間分別為 13.6 個月和 8.3 個月（HR =0.60 ， 95%CI 為 0.47~0.77 ），與標準化療相比，塔拉妥單抗降低 40% 的死亡風險；而且接受塔拉妥單抗治療 18 周后，患者的呼吸困難和咳嗽癥狀獲得顯著改善；該研究為 SCLC 治療的又一里程碑，開啟了 SCLC 二線治療的新模式在安全性方面，塔拉妥單抗組細胞因子釋放綜合征（ CRS ）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ ICANS ）事件需要關注，但嚴重程度多為 1~2 級，通常不需要特殊干預 。評估一線化療聯合免疫治療后塔拉妥單抗聯合程序性死亡受體配體 1 （ PD?L1 ）抑制劑作為維持治療的療效和安全性，結果顯示中位 PFS 時間為 5.6 個月，由于隨訪時間不足，中位 OS 尚未達到；在安全性方面，聯合維持治療未發生劑量限制性毒性事件，最常見的任意級別治療期間出現的不良事件包括 CRS 、味覺障礙和疲勞；塔拉妥單抗聯合免疫治療顯示了較好的初步療效和安全性，為正在進行的塔拉妥 單 抗 聯 合 度 伐 利 尤 單 抗 作 為 維 持 治 療 的 Ⅲ 期 研 究（ DeLLphi?305 ）提供了支持，該研究也可能成為維持治療的下一個重要突破。在局限期 SCLC 領域，對于同步放化療后無進展的患者給予塔拉妥單抗作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06117774 ）正在開展。

Obrixtamig （BI 764532）是一款靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細胞銜接器。 Ⅰ期研究結果顯示 Obrixtamig 在經治 SCLC 和其他神經內分泌癌人群中表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性，在 DLL3 表達陽性的 SCLC 中，當劑量水平 ≥90 μg/kg 時 ORR 為 26% ，疾病控制率（ DCR ）為 51% ，為 后 續 研 究 提 供 了 有 力 支 持 。 DAREON?9 研究是一項Ⅰb 期研究，納入既往接受 ≥1 線基于鉑類治療［包 括 抗 PD?1 、PD?L1 藥物后出現疾病進展或復發的廣泛期 SCLC 患者，評估 Obrixtamig 聯合拓撲替康對復發或難治性 SCLC 患者的療效，在基線后腫瘤評估 ≥2 次的患者中 ORR 為 69% ；在安全性方面，劑量爬坡階段未達到最大耐受劑量， CRS 發生率為 48% ，均為 1~2 級；治療相關神經不良反應（包括 ICANS ）發生率為 8% ，均為 1 級 ； Obrixtamig 聯合拓撲替康治療的初步療效數據令人鼓舞，且安全性可耐受。目前 Obrixtamig 聯合免疫和化療一線治療廣泛期 SCLC 的Ⅰ期 DAREON??8 研究（ NCT06077500 ）正在開展。

2. 靶向 PD?1 、 PD?L1 和 VEGF 的雙特異性抗體

BNT327/PM8002 是一款靶向 PD?L1 和 VEGF 的雙特異性抗體，一項單臂 Ⅱ 期研究顯示 BNT327 聯合紫杉醇二線治療 SCLC 患者的 ORR 為 61.1% ，中位 PFS 時間為 5.5 個月，療效令人鼓舞且安全性可耐受 。目前 BNT327 聯合紫杉醇對比標準化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06616532 ）正在開展。BNT327 聯合化療在一線也進行了探索。在一項單臂 Ⅱ 期研究中， BNT327 聯合依托泊苷和鉑類一線治療廣泛期 SCLC 的中位 PFS 時間為 6.9 個月，中位緩解持續時間為 5.5 個月， 12 個月的 OS 率為 72.7% ；在安全性方面，免疫治療相關不良事件的發生率為 42% ，其中 ≥3 級的發生率為 10%。 BNT327 聯合鉑類化療作為廣泛期 SCLC 的一線治療方案顯示出令人鼓舞的初步療效以及可接受的耐受性。一項 BNT327 聯合化療對比阿替利珠單抗聯合化療一線治療廣泛期 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06712355 ）正在進行。

依沃西單抗是一種同時靶向 PD?1 和 VEGF 的雙特異性抗體，一項 Ⅰb 期研究結果顯示依沃西單抗聯合依托泊苷和卡鉑方案一線治療廣泛期 SCLC 的 ORR 為 80% ，顯示了良好的初步抗腫瘤療效 。在局限期 SCLC 領域，目前針對同步放化療后疾病無進展的患者，依沃西單抗作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06526624 ）正在開展。

三、抗體偶聯藥物：小細胞肺癌的下一個突破口？

1. 靶向 B7H3 的 ADC

B7H3 是 B7 家族的一種跨膜蛋白，約 65% 的 SCLC 患者 存 在 B7?H3 過 表 達 ，是 SCLC 極 具 潛 力 的 治 療 靶 點 。 Ifinatamab Deruxtecan （I?DXd ）是一款靶向B7?H3的ADC 。IDeate?PT01 （Ⅰ、Ⅱ期）研究中， 21 例經治廣泛期 SCLC 患者使用 I?DXd （ ≥6.4 mg/kg ）治療的 ORR 為 52.4% ，緩解持續時 間 為 5.9 個 月 ，顯 示 出 良 好 的 抗 腫 瘤 療 效 。 是一項隨機、開放性的 Ⅱ 期研究，旨在評估 I?DXd 在廣泛期 SCLC 患者中的安全性和有效性，在劑量優化部分，患者按 1∶1 比例隨機接受 8 mg/kg 或 12 mg/kg 的 I?DXd 治療， 12 mg/kg 組和 8 mg/kg 組確認的 ORR 分別為 52.4% 和 26.1% ，中位 PFS 時間分別為 5.5 個月和 4.2 個月，中位 OS 時間分別為 11.8 個月和 9.4 個月 。研究結果顯示兩種劑量的 I?DXd 對經治的 SCLC 患者均顯示出良好的療效，其中 12 mg/kg 組的療效更優，并確定在后續的Ⅲ 期研究中采用 12 mg/kg 作為推薦劑量。目前 I?DXd 對比標準化療二線治療 SCLC 的Ⅲ 期 IDeate?Lung02 研究（ NCT06203210 ）正在開展。在一線治療領域， I?DXd 聯合阿替利珠單抗聯合 或 不 聯 合 卡 鉑 一 線 治 療 廣 泛 期 SCLC 的 Ⅰ、Ⅱ 期 IDeate?Lung03 研究（ NCT06362252 ）正在開展。

HS?20093 在 ARTEMIS?001 （Ⅰ期）研究中， 56 例廣泛期 SCLC 患者接受 劑 量 分 別 為 8.0 mg/kg （ n =31 ）或 10.0 mg/kg （ n =25 ）的 HS?20093 治療，既往治療的中位線數為二線，兩組的 ORR 分別為 58.1% 和 57.1%。目前 HS?20093 對比標準化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期 ARTEMIS?008 研究（ NCT06498479 ）正在開展。 YL201 在Ⅰ期研究結果顯示 YL201 在經治 SCLC 患者中 ORR 為 63.9% ，中位 PFS 時間為 6.3 個月 。目前 YL201 對比標準化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06612151 ）正在開展。 MHB088C 在Ⅰ、Ⅱ 期研究中91 例復發的廣泛期SCLC 患者接受 MHB088C 治 療，1.6 、2.0 、2.4 mg/kg 隊列的ORR 分別為42.9% 、57.6% 、46.7% ，中位 PFS 時間分別為 5.5 、5.9 、5.5 個月， MHB088C 在復發廣泛期 SCLC 中顯示出令人鼓舞的療效 。目前 MHB088C 對比標準化療治療復發 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06954246 ）也正在開展。

2. 靶向 DLL3 的 ADC

早期靶向DLL3的 ADC在SCLC 的探索并不盡如人意， Rova?T 在二線治療和維持治療的兩項Ⅲ期研究均沒有獲得陽性結果，這可能與早期 ADC 的毒性反應較大有關 。隨著 ADC 研發技術的發展，新型靶向 DLL3 的 ADC 在復發 SCLC 展現了良好應用前景。一項Ⅰ期研究納入既往至少接受過一線鉑類化療的廣泛期 SCLC 患者，給予 ZL?1310 單藥二線治療時未確認的 ORR 為 67% ， DCR 為 97% ；三線及以上治療時 ORR 為 49% ， DCR 為 93% 。此外， ZL?1310 在腦轉移患者中的 ORR 達 68% ，顯示了良好的顱內抗腫瘤活性；在安全性方面，在所有劑量組中 ≥3 級治療相關不良事件發生率僅為 29% ， DLL3?ADC 同樣顯示了非常良好的耐受性 。

3. 靶向 SEZ6 的 ADC

SEZ6 是一種跨膜蛋白，主要在SCLC和高級別神經內分泌瘤中表達， >80% 的 SCLC 表達SEZ6 。 ABBV?011和ABBV?706是靶向SEZ6的ADC 。 ABBV?011進行了Ⅰ期研究后已終止進一步的研究；ABBV?706 是第2代的 SEZ6?ADC ，在首次人體研究中納入了 23 例經治的 SCLC 患者， ORR 達 60.9% 。在安全性方面，血液學不良反應是劑量限制性毒性事件， ABBV?706 相關的嚴重不良事件發生率為 6% ，無相關死亡 。初步的結果非常令人鼓舞， SEZ6?ADC 值得在 SCLC 中進行進一步的探索。

4. 靶向 TROP2 的 ADC

靶向TROP2 的 ADC 在 NSCLC 已 經 獲 得 較 好 的 療效，在 SCLC 也進行了探索。一項Ⅱ期研究顯示戈沙妥珠單抗單藥治療復發 SCLC 患者的 ORR 為 41.9%，中位 OS 時間為 13.6 個月， ≥3 級不良事件發生率為 74.4%。目前戈沙妥珠單抗對比標準化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06801834 ）正在開展。 SHR?A1921（I期研究） 治療復發 SCLC 的 ORR 為 33.3% ， 3~4 級不良事件發生率為 35.3%，同樣顯示了具有前景的初步抗腫瘤療效和較好的耐受性。

5. 靶向EGFR 和HER3 的雙抗 ADC

EGFR 和 HER3 通路與SCLC 侵襲性生物學行為密切相關。 iza?bren 是靶向 EGFR 和 HER3 的雙特異性 ADC 。一項 Ⅰ期研究納入了 58 例復發 SCLC 患者，在總體人群中接受 iza?bren 治療的 ORR 為 44.8% ，中位 PFS 、 OS 時間分別為 4.0 、 12.0 個月 ； 20 例一線接受免疫治療患者的 ORR 達 75.0% ，中位 PFS 、 OS 時間分別為 6.9 、 15.1 個月， ≥3 級治療相關不良事件發生率為 74.1%。目前 iza?bren 二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06500026 ）正在進行中。

四、其他新型抗腫瘤藥物的研究進展

1. 三特異性 T 細胞銜接器

ZG006 是一款靶向 DLL3/DLL3/CD3 的三特異性 T 細胞銜接器， ZG006 的抗 DLL3 端與腫瘤細胞表面不同 DLL3 表位相結合；抗 CD3 端結合 T 細胞，將 T 細胞拉近腫瘤細胞特異性殺傷腫瘤細胞。一項Ⅱ期研究評估了ZG006 單藥治療既往接受過至少二線治療的 SCLC 患者的療效，總體 ORR 為 66.7% ， DCR 為 92.6% ； 10 mg 劑量組和 30 mg 劑量組的 ORR 分別為 53.8% 和 78.6% ， DCR 分別為 84.6% 和 100.0% 。在安全性方面，治療相關不良事件發生率為 87.5% ， ≥3 級者為 12.5%。該研究結果提示 ZG006 在既往接受 ≥2 線治療的 SCLC 患者中顯示出顯著的療效和可接受的安全性。

2. BTLA 抑制劑

BTLA 是一種免疫球蛋白相關性膜蛋白，與其配體 HVEM 結合后可以抑制淋巴細胞的過度活化，防止免疫系統對自身的損傷。Tifcemalimab 是一種 BTLA 抑制劑，通過結合 BTLA 阻斷 HVEM?BTLA 的相互作用，從而阻斷 BTLA 介導的抑制性信號通路，最終達到激活腫瘤特異性 T 淋巴細胞的作用。在一項 Ⅰ 、 Ⅱ 期臨床研究中， Tifcemalimab 聯合特瑞普利單抗治療復發 SCLC 患者的 ORR 為 35.0% ， DCR 為 55.0% ，中位 PFS 時間為 2.8 個月，中位 OS 時間為 12.3 個月 。另一項 Ⅰb 、 Ⅱ 期研究顯示 tifcemalimab 聯合特瑞普利單抗和化療一線治療廣泛期 SCLC 的 ORR 達 86.0% ， DCR 為 100%。目前，對于局限期 SCLC 放化療后無進展的患者，給予特瑞普利單抗聯合或不聯合 tifcemalimab 作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06095583 ）正在開展。

3. 其他新型抗腫瘤藥物的研究

多種新型抗腫瘤藥物仍正在研發中， AMG 119 靶向 DLL?3 的 嵌 合 抗 原 受 體 T 細 胞（CAR?T ）免疫療法治療復發 SCLC 的 Ⅰ 期研究正在開展；此外， Aurora 激酶抑制劑、 WEE1 抑制劑、 BCL?2 抑制劑、胰島素樣生長因子 ?R1 抑制劑、 EZH2 抑制劑以及表觀遺傳學藥物在 SCLC 進行了初步探索，目前仍處于早期臨床試驗階段 ，未來還有待進一步的深入探索。

五、新型抗腫瘤藥物應用面臨的挑戰

1. 耐藥機制的探索

新型抗腫瘤藥物耐藥是臨床面臨的主要問題，目前針對耐藥機制的探索仍在研究中。 ADC 的作用機制包括多個步驟，任一過程發生異常都會導致耐藥，可能的耐藥機制包括抗原或靶點異常引起的耐藥、受體介導的 ADC 內化作用異常、溶酶體降解異常、載藥異常以及細胞信號通路異常和腫瘤微環境異常引起的耐藥等 。載藥是 ADC 發揮抗腫瘤作用的主要因素， ADC 耐藥機制與載藥密切有關， ADC 的載藥耐藥性可能是由靶標酶表達的變化驅動的。此外， ABC 轉運蛋白可將載藥從細胞內泵出，導致藥物濃度降低從而產生耐藥。 DLL3 靶點表達異質性與動態變化可能影響靶向 DLL3 療法的療效， DLL3 在 SCLC 腫瘤內表達不均、不同分子亞型表達差異均可能導致 DLL3 療法在不同分子亞型療效存在差異。而化療或靶向治療可能通過表觀遺傳機制抑制 DLL3 表達，降低靶點可用性 。未來，針對 ADC 以及雙抗類藥物的耐藥機制仍需要進一步探索。

2. 生物標志物的探索

新型抗腫瘤藥物生物標記物的探索也面臨諸多挑戰，目前 ADC 和雙抗類藥物尚無理想的預測生物標志物。 DLL3 和 B7H3 等靶點蛋白表達水平的預測價值在不同研究中結果并不一致，單一的蛋白表達不是可靠的生物標志物。研 究 顯 示 ，非 小 細 胞 肺 癌 通 過 定 量 連 續 評 分 計 算 的 TROP2 標準化膜比例，可以預測 Dato?DXd 的療效 。這似乎為 ADC 的生物標志物探索帶來啟發。未來，這種生物標志物能否指導 ADC 治療仍需前瞻性的研究進一步驗證。

六、總結

隨著新型抗腫瘤藥物在 SCLC 的研發和應用， SCLC 的治療格局正在發生革命性的變化。新型化療藥物蘆比替定成為二線治療新的選擇，蘆比替定聯合阿替利珠單抗開啟了 SCLC 維持治療新途徑，雙特異性 T 細胞銜接器塔拉妥單抗建立 SCLC 二線治療新的標準， PD?1 和 VEGF 雙抗展現了良好的應用前景。 ADC 將成為 SCLC 領域的重要突破口，靶向 B7H3 、 DLL3 、 SEZ5 、 TROP2 、 EGFR 、 HER3 等 ADC 均展現了令人鼓舞的初步療效，多項 Ⅲ 期研究正在進行中。未來，三特異性 T 細胞銜接器、新型靶點藥物、 CAR?T 免疫療法等新型療法有望為 SCLC 帶來更多的獲益，開啟 SCLC 新的治療篇章。

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