PNAS丨馬文福與程功團隊破解新冠病毒“挾持”宿主細胞骨架的機制

新 冠狀病毒已成為全球公共衛生的重大挑戰。盡管其入侵與復制機制已較為明確， 盡管科學界對冠狀病毒的入侵與復制機制已有深入認知，但病毒顆粒如何精準、高效地完成“組裝”這一環節，仍是病毒生命周期研究中的薄弱地帶【1-3】。

近日， 北京中醫藥大學生命科學學院馬文福教授團隊 、 清華大學程功教授團隊和深圳灣實驗室太萬博研究院團隊聯合在PNAS發表 題為SARS-CoV-2 S assembly into virions facilitated by host ERM proteins的研究論文。系統闡明新冠刺突蛋白利用與宿主細胞骨架蛋白Ezrin-Radixin-Moesin（ ERM ）的相互作用來挾持宿主微絲細胞骨架實現病毒顆粒的高效組裝，這位理解新冠狀病毒顆粒組裝的作用提供了新視角。

研究團隊首先通過系統的蛋白質相互作用篩選，鑒定出宿主細胞的 ERM 家族蛋白與新冠病毒刺突蛋白之間存在特異性互作。隨后，團隊解析了二者形成的復合物結構，首次揭示刺突蛋白上存在一種新型的 ERM 結合基序模式。 為闡明該互作在病毒生命周期中的功能，研究人員進一步發現：在病毒組裝過程中，刺突蛋白通過結合 ERM ，將位于細胞膜下方的微絲細胞骨架 “ 招募 ” 至病毒組裝位點 —— 順面高爾基體。若特異性破壞刺突蛋白與 ERM 之間的互作，會導致微絲骨架從組裝位點脫離，并顯著降低病毒顆粒中刺突蛋白的組裝效率。這一結果直 接證實了 ERM 及其所錨定的微絲骨架在病毒組裝過程中發揮不可或缺的作用 。

本研究還有一個有趣的發現：當刺突蛋白泄露至宿主細胞表面時， ERM 會將其特異地定位在細胞膜的凸起結構上，如微絨毛和生長足。這一現象與 ERM 蛋白本身傾向于定位在細胞膜負曲率區域的物理特性密切相關。 基于 ERM 既能將刺突蛋白定位在細胞膜凸起（負曲率），又能將其招募至病毒組裝位點的觀察，作者提出一個統一的理論模型： ERM 對膜負曲率的內在偏好，很可能同樣驅動了刺突蛋白在病毒組裝膜（同樣具有負曲率）上的精準定位【4】。這從生物物理層面為病毒的高效組裝提供了機制性解釋。

在機制研究的基礎上，團隊進一步開展了轉化探索。利用人工智能輔助的藥物篩選平臺【5】，對大規模中藥化合物庫進行虛擬篩選與預測，并通過后續的實驗驗證，成功篩選出能夠調控新冠病毒刺突蛋白亞細胞定位的潛在藥物先導分子。此項工作為深入理解冠狀病毒組裝的生命過程，以及開發針對該環節的新型抗病毒藥物，奠定了重要的研究基礎。

北京中醫藥大學生命科學學院博士生王佳銘與深圳灣實驗室太萬博研究員為本文共同第一作者。北京中醫藥大學馬文福教授與清華大學基礎醫學院程功教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2504517123

制版人：十一

參考文獻

1. D. E. Gordon et al. , A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing.Nature583 , 459-468 (2020).

2. P. V'Kovski, A. Kratzel, S. Steiner, H. Stalder, V. Thiel, Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2.Nat Rev Microbiol19 , 155-170 (2021).

3. H. Yang, Z. Rao, Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development.Nat Rev Microbiol19 , 685-700 (2021).

4. F. C. Tsai et al. , Ezrin enrichment on curved membranes requires a specific conformation or interaction with a curvature-sensitive partner.eLife7 , (2018).

5. M. Yang et al. , Uni-GBSA: an open-source and web-based automatic workflow to perform MM/GB(PB)SA calculations for virtual screening.Brief Bioinform24 , (2023).

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