Neuron |?大腦里的“開關(guān)”決定你是否易胖：徐佰杰等揭秘下丘腦發(fā)育編程

肥胖不僅影響外貌，更與心臟病、糖尿病等慢性疾病緊密相關(guān)，世界衛(wèi)生組織甚至把它稱為 21 世紀(jì)的“流行病”。雖然科學(xué)家已找出不少與體重 相 關(guān)的基因，但長期困擾我們的疑問仍然沒有答案：為什么在相似的生活環(huán)境中， 有些人吃兩口就飽，而有些人吃到發(fā)胖還沒飽？

2026 年 2 月 16 日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心劉晨教授團(tuán)隊(duì)在Neuron在線 發(fā)表了題為Developmental reprogramming in melanocortin neurons modulates diet-induced obesity in mice的研究 論文。 他們的發(fā)現(xiàn)指向胚胎期大腦內(nèi)隱藏的一個“小開關(guān)” ， 為這一謎題提供了新的思路。在調(diào)控食欲的下丘腦區(qū)域存在兩種功能截然相反的神經(jīng)元：一種能讓人產(chǎn)生飽腹感，抑制繼續(xù)進(jìn)食；而另一種則讓人產(chǎn)生饑餓感，驅(qū)使你繼續(xù)進(jìn)食。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這兩類細(xì)胞并非一開始就各司其職，它們部分來自同一種“祖先細(xì)胞”。在發(fā)育過程中， 有些 前體細(xì)胞會被重新“編程”，從一種命運(yùn)轉(zhuǎn)化為另一種命運(yùn)，最終形成飽腹與饑餓神經(jīng)元的平衡，從而影響你是“多吃”，還是“少吃”。

神經(jīng) 元 的命運(yùn)選擇：飽與餓的天平如何傾斜？

為了探究這些神經(jīng) 元 的命運(yùn)軌跡，劉晨團(tuán)隊(duì)利用高精度的單細(xì)胞測序技術(shù)，對成年小鼠下丘腦中Pomc前體細(xì)胞的后代進(jìn)行了系統(tǒng)追蹤。他們發(fā)現(xiàn)，這些前體細(xì)胞在發(fā)育過程中會分化出多達(dá)13 種不同類型的神經(jīng)元。其中，只有不到三分之一在成年后仍然保留“飽腹神經(jīng)元”的身份；其余大多數(shù)都轉(zhuǎn)換成了其他類型，其中一部分甚至變成了刺激食欲的“饑餓神經(jīng)元”。這一發(fā)現(xiàn)表明，饑餓神經(jīng)元的最終命運(yùn)并非與生俱來，而是在胚胎發(fā)育過程中被重新安排。那么，是誰在背后做出了這 一 關(guān)鍵決 擇 ？

一個關(guān)鍵分子“開關(guān)”：Otp 決定你更容易餓還是更容易飽

該 研究進(jìn)一步鎖定了一個關(guān)鍵角色——一種名為 Otp 的轉(zhuǎn)錄因子。正常情況下，部分 Pomc 前體細(xì)胞會在發(fā)育過程中“打開” Otp，啟動一套“饑餓程序”，最終變成促進(jìn)進(jìn)食的神經(jīng)元。而當(dāng)研究人員通過精準(zhǔn)的基因操作關(guān)閉 Otp 時，這些前體細(xì)胞無法走上“饑餓之路”，只能停留在“飽腹陣營”。這一發(fā)育期的“命運(yùn)開關(guān)”不僅決定了飽腹與饑餓神經(jīng)元的數(shù)量，也對成年后的 機(jī)體 代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

關(guān)掉“饑餓開關(guān)”，小鼠不再害怕高脂飲食

為了驗(yàn)證這一“開關(guān)”對成年后體重的影響，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了缺乏 Otp的小鼠模型，并將它們與正常小鼠進(jìn)行了比較。結(jié)果非常直觀：

• 在普通飲食條件下，缺乏 Otp的小鼠和正常小鼠體重差別不大；

• 但在高脂飲食 條件 下，缺乏 Otp的小鼠不會暴飲暴食，體重增長也明顯減緩。

更重要的是，這種變化不是因?yàn)樗鼈兓顒痈倩虼x更快——能量消耗和活動水平?jīng)]有明顯差異。真正被“剎車”的，是食欲本身。

為什么雌性小鼠效果更明顯？

研究還發(fā)現(xiàn)，這種抗肥胖效應(yīng)在雌性小鼠中更加顯著。進(jìn)一步分析表明，雌激素受體主要集中在一類特定的“飽腹神經(jīng)元”中。當(dāng) Otp 被關(guān)閉、饑餓神經(jīng)元數(shù)量減少時，這類飽腹神經(jīng)元相對增多，因此，雌激素信號在下丘腦中更加活躍。雖然這一現(xiàn)象同時在雄鼠和雌鼠 中 被發(fā)現(xiàn)，然而，由于雌性體內(nèi)本身具有更高的雌激素水平，“飽腹信號”被進(jìn)一步放大，從而幫助雌性小鼠更有效地抵抗高脂飲食帶來的體重增加。

為什么這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)很重要？

這項(xiàng)研究告訴我們：大腦在胚胎時期就為個體設(shè)定了食欲的“基礎(chǔ)閾值”，這種早期的命運(yùn)編程可能影響一個人一生對食物的反應(yīng)方式。研究團(tuán)隊(duì)提出一種進(jìn)化層面的解釋：在食物供應(yīng)不穩(wěn)定的遠(yuǎn)古環(huán)境中，敏感的“饑餓系統(tǒng)”讓動物能夠進(jìn)食更多 的 高脂食物并儲存能量， 這 是一種生存優(yōu)勢。但在現(xiàn)代社會，這種機(jī)制反而可能讓我們在高糖、高脂食物面前“剎不住車”，從而增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)。 而 在 Otp 缺失的小鼠中，這種古老的適應(yīng)機(jī)制被“打斷”，反而讓它們在現(xiàn)代飲食環(huán)境下免于肥胖。

該研究的第一作者為德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的徐佰杰博士；實(shí)驗(yàn)室前博士后、現(xiàn)為美國懷俄明大學(xué)助理教授的李立博士為共同第一作者。劉晨實(shí)驗(yàn)室長期關(guān)注能量代謝與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系。未來，他們將繼續(xù)探索：

• 胚胎期環(huán)境（如母體營養(yǎng)狀況）是否會影響這一“命運(yùn)開關(guān)”，以及

• 肥胖是否可以被視作某種神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的疾病。

目前，團(tuán)隊(duì)正在招募對代謝與神經(jīng)科學(xué)交叉研究感興趣的研究生和博士后。有意者可訪問實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng) www.chenliulab.us 了解更多信息。

原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00978-X

制版人： 十一

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