Science | DNA上的“強力膠”如何觸發(fā)早衰？抑制cGAS-STING軸可作為干預(yù)手段

撰文| Qi

在細胞核內(nèi)， DNA 時刻與各種蛋白質(zhì)緊密協(xié)作 以完成 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù) 等工作 。然而，這種合作關(guān)系 有時 會 演變成 災(zāi)難性的事故 ，即 形成異常的共價連接， 似“ 強力膠 ”一樣 死死粘住 ， 阻塞 了后續(xù)的 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄機器，對基因組穩(wěn)定性構(gòu)成巨大威脅 。這種現(xiàn)象 被稱為DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（DPCs） ， 可由內(nèi)源性醛類物質(zhì)、化療藥物，或是酒精等環(huán)境暴露因素誘發(fā) ， 是已知最龐大、最頑固的 DNA 損傷形式之一【1, 2】。 當然，細胞也演化出一種“除膠劑”SPRTN蛋白酶清除異常粘附在 DNA 的蛋白質(zhì)，一種罕見病魯伊茨 - 阿爾夫斯綜合征（ RJALS ） 患者正是由于 攜帶失活的 SPRTN 基因突變，在童年時期就出現(xiàn)白發(fā)、皺紋、肝腫大乃至肝癌等加速衰老的癥狀 ，由此可見， 知道 SPRTN 表達缺陷 會導(dǎo)致災(zāi)難性后果【3, 4】。但截至目前， DPCs 累積如何與機體衰老相關(guān)聯(lián)，仍缺乏清晰闡釋。

近日，來自法國法蘭克福大學(xué)的Ivan Dikic的團隊在 Science 雜志上發(fā)表了一篇題為

DNA-protein cross-links promote cGAS-STING

driven premature aging and embryonic lethality

既往研究認為 SPRTN 主要在 DNA 復(fù)制期工作 ，該團隊利用 TurboID 鄰近標記 蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，首次繪制了 SPRTN 在全細胞周期中的 “關(guān)系網(wǎng)”。結(jié)果顯示 SPRTN 在細胞分裂期同樣活躍，并能修復(fù)此階段新產(chǎn)生的DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物（DPCs）， 即便在復(fù)制期產(chǎn)生但未被完全修復(fù)的 DPC s ，也會 遺留到 到分裂期，依賴 SPRTN 進行最終清理。 然而， 當 SPRTN 功能缺失，堆積的 DPC s 在細胞分裂中造成了嚴重混亂 ，會發(fā)生 染色體錯誤分離 ，而 錯誤分配的染色體片段會獨自包裹一層核膜，形成獨立的 微核 ， 結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，極易破裂 ， 破裂 后 會將內(nèi)部的 DNA 碎片 釋放 到細胞質(zhì) 中，觸發(fā) cGAS-STING 防御系統(tǒng)。其中， cGAS 一旦在胞質(zhì)中捕捉到 DNA ，就會 通過 信號分子 cGAMP 激活 STING 蛋白，啟動一系列級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致 I 型干擾素和大量炎癥因子分泌 ， 引發(fā)持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)。

為了在活體動物中驗證這一機制， 他們 構(gòu)建了攜帶人類 RJALS 綜合征同源突變（ Y118C ）的小鼠模型。這些小鼠完美 復(fù)刻了人類患者癥狀， 胚胎期 的 突變純合子小鼠出現(xiàn)嚴重的發(fā)育缺陷，大部分在出生前死亡 ， 極少數(shù)的幸存者從小便展現(xiàn)出全面的早衰特征 ，比如 體型瘦小、脊柱后凸、下頜畸形、脂肪代謝障礙、眼睛缺陷以及過早毛發(fā)灰白。在其肝臟、肺等多種組織中，均檢測到 DPC s 堆積、大量微核以及活躍的 cGAS-STING 信號。

基于這些發(fā)現(xiàn)，該 團隊 嘗試 通過兩種方式干預(yù)過度活躍的 cGAS-STING 通路 ，第一種是 基因敲除 ， 將患有早衰的 SPRTN 突變小鼠與 cGas 或 Sting 基因敲除小鼠雜交 ，第二種采用 藥物抑制 ， 在懷孕期間，給攜帶 SPRTN 突變胚胎的母鼠注射 STING 特異性抑制劑 H-151 。 結(jié)果顯示， 基因敲除與 cGas 或 Sting ，顯著提高了突變胚胎的存活率，并大幅緩解了成年后的早衰癥狀 ， 藥物 H-151 處理 也 同樣挽救了部分本應(yīng)死亡的突變新生小鼠。

圖 1. DNA - 蛋白質(zhì)交聯(lián)物介導(dǎo) cGAS-STING 通路調(diào)控的早衰進程

綜上，這項工作證明DPCs可以通過形成微核和釋放胞質(zhì)DNA，直接激活cGAS-STING通路，加劇慢性炎癥和機體機能衰退，若通過遺傳或藥物手段抑制該通路，可以顯著改善甚至預(yù)防由DPCs修復(fù)缺陷引起的致命后果，這為治療RJALS綜合征等疾病開辟了全新的藥物開發(fā)思路——從傳統(tǒng)的“修復(fù)DNA”轉(zhuǎn)向“調(diào)控錯誤的免疫反應(yīng)”。

https://doi.org/10.1126/science.adx9445

制版人： 十一

參考文獻

1. W. Song et al., The dual ubiquitin binding mode of SPRTN secures rapid spatiotemporal proteolysis of DNA-protein crosslinks.Nucleic Acids Res.53, 53 (2025). doi: 10.1093/nar/gkaf638; pmid: 40685547

2. M. R. Hodskinson et al., Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms.Nature579, 603 – 608 (2020). doi: 10.1038/s41586-020-2059-5; pmid: 32132710

3. D. Lessel et al., Mutations in SPRTN cause early onset hepatocellular carcinoma, genomic instability and progeroid features.Nat. Genet.46, 1239 – 1244 (2014). doi: 10.1038/ng.3103; pmid: 25261934

4. M. W. G. Ruijs et al., Atypical progeroid syndrome: An unknown helicase gene defect?Am. J. Med. Genet. A.116A, 295 – 299 (2003). doi: 10.1002/ajmg.a.10730; pmid: 12503110

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