Sci Adv｜莊友文/徐華強/高召兵/張健等團隊合作設計μOR變構調節劑：更低嗎啡劑量實現等效鎮痛

疼痛，尤其是中重度慢性疼痛，是長期困擾臨床與社會的頑疾。阿片類藥物之所以仍被廣泛使用，根本原因在于它們的鎮痛強度與起 效速度 在很多場景中難以替代。但阿片類藥物的 代價 同樣清晰：呼吸抑制 和 成癮等副作用 ，往往隨著劑量上升而疊加出現，形成難以突破的 臨床困境 。 阿片類藥物濫用與過量已演變為公共衛生危機 ，被稱為“阿片危機” 。 阿片危機每年造成近 10 萬人死亡，主要分布在北美和加拿大等地 。在我國，隨著老齡化加速以及腫瘤、術后和慢性疼痛患者數量增加，強效鎮痛的臨床需求持續上升；同時，阿片類藥物在嚴格處方和分級管理體系下使用，使臨床醫生在鎮痛充分性與用藥安全性之間面臨現實權衡。這種現實困境，使得 開發高效低毒的阿片鎮痛藥物 成為疼痛治療領域亟需解決的關鍵問題 和臨床迫切需求 。

傳統 阿片類 鎮痛藥（如嗎啡 和芬太尼 ）通過占據受體的 正構結合 口袋啟動信號；而正向別構調節劑（ P ositive allosteric modulators,PAMs） 結合在受體的變構位點，給受體裝上一個增益 開關 ：當 正構激動劑存在 時，它提高受體 對正構激動 劑的響應效率，從而實現 “等效鎮痛、更低劑量” 。這一策略 備受關注的原因在于 它天然指向減量增效，理論上也更有機會把副作用風險往下壓。然而， PAM 的概念并不新，真正限制其發展的是機制層面 的未知 。 此前， 百時美施貴寶公司 通過高通量實體篩選 已 發現 BMS -986 187 、 BMS -986 122 等少數阿片受體 PAMs ，但普遍面臨三個難題：效力不足、選擇性不理想 和分子作用 機制不明確。

2026 年 2 月 11 日， 上海交通大學莊友文、張健團隊 ， 中國科學院上海藥物研究所徐華強、高召兵團隊， 聯合美國北卡羅萊納大學教堂山分校Bryan L. Roth團隊等多家單位， 在 Science Advances 在線發表了一項關于阿片類鎮痛藥物 設計 的 重要 研究成果

Structure-based design of an opioid receptor modulator for enhanced morphine analgesia

為發掘阿片受體的變構調節新位點， 研究團隊 首先 利用冷凍電鏡 技術 解析 獲得了 BMS-986187 和激動劑 SNC80 共結合 下 δOR -Gi 信號 復合物 ，以及 BMS-986122 和激動劑 DAMGO 共結合 下 μOR -Gi 信號 復合物 的 高分辨率結構， 整體 分辨率分別達到 2.97 ? 與 2.65 ?（圖1A-D）。結構 分析表明 ， BMS-986187 與 BMS-986122 在阿片受體中 占據不同結合位點 ， 否定了 之前文獻報道的 基于藥理學數據得到的兩者結合 相同位點 的結論 。 其中， BMS-986187 結合在 δOR 跨膜區近胞外側 TM2-TM4 之間凹槽 口袋，該位點在阿片受體家族之間較為保守；而 BMS-986122 結合到 μOR 近胞內側 ICL2 上方口袋（圖1E）。研究團隊對兩者結合位點皆通過放射性配體技術和 BRET 等多種分子藥理學方法進行了確證。 不僅如此，研究團隊還找到了決定 BMS -986 187 選擇性結合 δOR 的 關鍵氨基酸殘基 A 123 3.27 , 在 μOR 和 κOR 中對應的是異亮氨酸 。 基于此，研究團隊將 BMS -986 187 中的 甲氧芐基 部分替換為剛性更強的苯乙炔基，成功得到了對 δOR 具備 高度 受體亞型 選擇 性的 新型 PAM ， 命 名為 D PAM1 。

圖 1. δOR–Gi–SNC80–BMS187 與 μOR–Gi–DAMGO–BMS122 的冷凍電鏡結構對比 。 A ： 所用配體 的化學結構 ； B ： 定量比較兩種 PAM 在不同阿片受體 / 不同激動 劑條件 下的變構 “ 協同增效 因子 ” ； 熱圖顏色 越深表示協同越強。 C–D ： δO R 復合物與 μOR 復合物的冷凍電鏡密度與整體結構示意圖 ； E ：兩 個 結構疊合后 顯示 BMS187 與 BMS122 在受體中的結合口袋 / 方式并不相同；并結合突變數據支持各自關鍵相互作用位點。

研究團隊注意到 ， BMS-986122 雖能增強 μOR 激動劑的效應，但總體 PAM 活性弱于 δOR 上的 BMS-986187 。于是研究人員把目光轉向一個更具潛力的方向：既然 BMS-986187 在 δOR 中占據的變構口袋在阿片受體家族中相對保守，是否可以借助這一區域的結構信息，設計出更 強效 的 μOR 的新型 PAM ？

沿著這一思路，研究團隊保留關鍵藥效骨架，并結合結構提示對疏水基團進行篩選優化；同時引入系統性的子結構檢索、商業化合物庫虛擬對接與實驗驗證迭代，從大量候選中篩出苗頭化合物并逐步優化，最終得到 MPAM-15（圖2A-D）。 細胞水平 藥理結果顯示，相比 BMS-986122 與 BMS-986187 ， MPAM-15 在 μOR 上表現出更強的協同增強效應 ，是當前已知最為強效的 μOR PAM ；在以不同 阿片受體的 代表性正構配體 進行評估時， MPAM-15 對 μOR 的功能偏好 性至少達 16 倍（圖2E）。

圖 2 . MPAM-15 的藥理學表征 。 A - D ： M PAM-15 的虛擬篩選 及結構優化 流程 ； E ： MPAM-15 在四種阿片受體 上的 變構調節特性 ； F - L ： M PAM-15 結合 μOR 和 κOR 的 冷凍電鏡結構 以及結合模式。

為了 驗證 M PAM-15 的結合構象與變構活性 ，研究團隊解析了 MPAM-15 分別結合 μOR 和 κ OR 的復合物結構， 發現 MPAM-15 在 μOR 中占據的變構位點與此前提出的模型高度一致，并且在 κOR 中也可觀察到相近的結合方式。這些證據共同支持： MPAM-15 所利用的變構調控模式具有一定的 受體 家族保守性 ， 這也解釋了其在多個阿片受體上可表現出 PAM 活性（圖2F-L）。研究人員 進一步 通過 計算分子動力學模擬的 數據提出， MPAM-15 傾向于限制 μOR 在關鍵跨膜螺旋（尤其 TM3 ）上的構象波動 ， 將受體穩定在高效激活的構象狀態，并 使受體更偏向于 μOR 經典 激活 態的構象集合；這一過程與 GPCR 中高度保守的關鍵位點（ N3.35 ）相關，并與鈉離子口袋的構象 在受體激活過程中的 切換有關。

為探究 MPAM-15 的藥效， 研究團隊在多種 小鼠 疼痛模型中 開展了其對嗎啡鎮痛效應和副作用的評估。研究發現， MPAM-15 與嗎啡聯用可以顯著增強鎮痛，使低劑量嗎啡達到與更高劑量嗎啡相當的鎮痛效果。藥代動力學結果支持 MPAM-15 具 備良好的 透腦性 ，為其在中樞疼痛調控中的作用提供了合理解釋 。在實現 等效鎮痛 的給藥條件下，研究團隊觀察到：與單用更高劑量嗎啡相比， MPAM-15 聯用低劑量嗎啡時，呼吸抑制與便秘并未出現相應程度的加重，整體表現更接近對照水平。對于 成癮 行為，研究團隊 發現 MPAM-15 單獨給藥未顯示獎賞效應；與嗎啡聯用時仍可觀察到嗎啡相關的 成癮性 ，但強度較同劑量嗎啡 單藥呈減弱 趨勢。總體而言，這些結果共同指向： MPAM-15 更符合 “ 減量增效 ” 的定位 ， 幫助把鎮痛窗口往更安全的方向移動。研究團隊還通過拮抗劑干預進一步驗證了聯用增效主要由 μOR 介導，這些 研究結果 為未來更精細化的適應癥選擇與聯用策略提供了 關鍵 線索。

本研究的意義并不局限于阿片受體。作者進一步分析了 76 個含有保守位點 N3.35 的 A 類 GPCR 結構 （含 AlphaFold 預測結構模型） ，提示 N3.35 鄰近區域可能普遍存在潛在變構口袋，并且 N3.35 的構象取向與受體 激活 狀態相關。 這意味著 該 項工作不僅為鎮痛藥研發提供新路徑，也可能為其他 GPCR 靶點的變構藥物設計提供可遷移的方法論。

本項研究進展是研究團隊在阿片受體領域長期深耕的又一重要成果。 2022 年，徐華強 / 莊友文團隊聯合謝欣團隊、王明偉團隊在

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中國科學院上海藥物所王悅 博士 、 羅平 博士 、 許海燕博士、詹麗博士 ，上海交通大學在讀博士生李明玉，以及 北卡羅來納大學教堂山分校 Kensuke Sakamoto 、 Ji ng Wang 、 Xi-P ing Huang 為本文的共同第一作者。上海交通大學莊友文 研究員 、張健教授 ， 上海藥物所徐華 強研究員 、高召兵研究員 以及北卡羅來納大學教堂山分校 Bryan L. Roth 教授為論文的共同通訊作者。參與本次研究的還有上海藥物所 陸 曉 杰研究員 、楊德華研究員、程曦研究員 等。

文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9832

制版人： 十一

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