Nature｜環境驅動的免疫印記如何限制過敏發生

撰文 | 阿童木

適應性免疫系統通過將高度特異的抗原識別與差異化的效應程序相耦合，使機體能夠針對不同類型的外界刺激作出相對精準的免疫應答。病毒和細菌感染通常誘導以干擾素產生和細胞毒反應為特征的I型免疫應答，而寄生蟲、毒素及組織損傷相關刺激則更易觸發以IL-4、IL-5和IL-13為核心的II型免疫反應。過敏性疾病 （ 如哮喘、特應性皮炎和食物過敏 ） 通常被視為II型免疫反應在缺乏真實病原威脅時的異常放大，其靶向對象往往是本應被免疫系統忽略的環境抗原【1】。

盡管遺傳背景為個體的過敏易感性提供了基礎，但流行病學證據表明， 環境變化才是過去數十年過敏性疾病快速上升的主要驅動力【2】。過敏患病率在全球范圍內呈現明顯地域差異，具有相似遺傳背景的人群在不同生活環境中表現出截然不同的過敏風險，而這一變化速度遠超遺傳變異所能解釋的尺度。

值得注意的是，大多數過敏性疾病起始于嬰幼兒或兒童早期，并常長期維持。即便臨床干預可在一定程度上誘導對特定過敏原的耐受，也往往難以從根本上重塑個體的免疫偏向【3】。這提示，免疫系統是否朝過敏或非過敏方向極化，很可能在首次抗原遭遇的早期階段即被“設定”，并在后續免疫經歷中被持續強化。

近日，耶魯大學 R. Medzhitov 實驗室等在

Nature

Environmentally driven immune imprinting protects against allergy

先前研究表明，無特定病原體（SPF）條件下飼養的小鼠免疫系統類似于新生人類，而非實驗室環境或野生小鼠的免疫特征更接近健康成人人類。 作者 利用非無菌環境來源的“寵物店小鼠”模型，發現與SPF條件下飼養的小鼠相比，這些小鼠在多種致敏途徑下均對過敏性休克表現出顯著抵抗。無論通過腸道、肺部還是皮膚進行致敏， 寵物店小鼠在系統性挑戰時僅出現輕微反應，而SPF小鼠則發生嚴重體溫下降和休克。

進一步分析表明，這種保護并非源于肥大細胞或其下游效應通路的功能缺陷。即便在皮膚致敏后產生與SPF小鼠相當水平的IgE，寵物店小鼠仍表現出顯著的過敏保護，其共同特征是過敏原反應性IgG1和IgG2水平顯著升高，IgG/IgE比率明顯 上升 。被動激活肥大細胞或直接給予組胺等介質并未消除兩組間差異，提示保護發生在肥大細胞激活之前，即過敏致敏的免疫啟動階段。血清轉移實驗進一步證實 了這一機制。因此， 寵 物店小鼠通過在過敏原暴露時產生以IgG為主的體液反應，從而獲得對過敏致敏的保護 。

這一體液免疫特征的形成，與寵物店小鼠在未接觸模型過敏原的情況下即存在的交叉反應性免疫記憶密切相關。研究發現，未經雞卵清蛋白（cOVA）免疫的寵物店小鼠血清中已可檢測到針對cOVA的反應性IgG，而SPF小鼠僅在免疫后才出現類似反應。通過表位展示系統分析顯示，寵物店小鼠的抗體反應覆蓋多個cOVA表位，且并非來源于單一抗原，而 更像是累積免疫經驗形成的“隨機組合”反應庫 。單克隆抗體對通用肽庫的分析也顯示出極廣泛的反應譜，支持 環境中多樣抗原可通過交叉反應性共同塑造免疫記憶 。

由于抗原特異性IgG的形成依賴于T細胞輔助，研究進一步分析了T細胞記憶狀態。結果顯示，未經免疫的寵物店小鼠脾細胞在體外即可對cOVA和鑰孔血藍蛋白 （ KLH ） 產生顯著 的 IFNγ反應，而IL-4反應極低，提示其已存在I型記憶T細胞而非II型記憶。流式細胞術證實了cOVA反應性記憶CD4 ? T細胞的存在。 這一特征與成人中普遍觀察到的、由交叉反應性驅動的 “ 未直接暴露即具反應性 ” 記憶T細胞現象高度一致 ，也為寵物店小鼠在明礬致敏后仍產生IgG2提供了解釋 。

通過寄養和同籠實驗，研究進一步證明了這一免疫狀態主要由環境而非遺傳決定。將寵物店新生小鼠寄養于SPF母鼠后，其免疫特征轉變為SPF型，成年后重新表現出對過敏的高度易感性；相反，SPF小鼠在與寵物店環境接觸后逐漸獲得IgG主導的體液反應并受到過敏保護。更重要的是，在實驗室繁殖的寵物店后代僅在圍產期致敏時表現出嚴重過敏反應，而成年后致敏則不再易感， 提示存在一個隨免疫經驗積累而逐步關閉的過敏易感窗口 。圍產期形成的過敏狀態也并非不可逆，成年后進一步抗原暴露可通過提高IgG水平而削弱過敏反應。

為驗證交叉反應性記憶本身是否足以提供保護，研究在SPF小鼠中構建了簡化模型。無論是通過I型驅動的李斯特菌感染，還是在完全弗氏佐劑（CFA，主要驅動I型免疫反應）條件下預先暴露與cOVA序列相近的鳥類OVA同源物，均可在不降低IgE水平的情況下，通過提高IgG反應而顯著減輕后續過敏性休克。即便在已建立過敏狀態后，后續I型條件下的抗原或同源物暴露仍可部分逆轉過敏表型。 因此， 這些簡化實驗重現寵物店小鼠表型，表明 交叉反應性記憶，特別是環境誘導的I型記憶，能限制過敏發生和發展。

研究還發現，在耐受性環境中，交叉反應同樣能夠限制過敏發生。口服耐受模型顯示，對cOVA的耐受可跨越較大序列差異，抑制對多種OVA同源物的致敏。進一步在豆科蛋白這一復雜抗原體系中發現，飲食中存在的大豆蛋白不僅可誘導對自身的耐受，也能交叉降低對豌豆和花生的過敏反應。這些結果表明， 交叉反應性免疫印記并不限于單一抗原體系，而是普遍存在于真實世界的多抗原暴露背景中 。

綜上所述，本研究揭示了環境通過持續積累的抗原暴露，在適應性免疫系統中建立廣泛的交叉反應性記憶，從而在新抗原首次遭遇時改變免疫應答的起點，限制II型免疫程序的建立。過敏并非單純源于免疫系統的“過度反應”，而更可能是一種在免疫經驗不足階段更易出現的狀態。 這一框架為理解過敏的流行趨勢、早期易感窗口以及免疫干預的長期效應提供了新的機制基礎。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10001-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Carroll S L, Pasare C, Barton G M. Control of adaptive immunity by pattern recognition receptors.Immunity, 57(4): 632-648 ( 2024 ) .

2. Platts-Mills, T. A. E. The allergy epidemics: 1870-2010.J. Allergy Clin. Immunol.136, 3–13 (2015).

3. Durham, S. R. & Shamji, M. H. Allergen immunotherapy: past, present and future.Nat. Rev. Immunol.23, 317–328 (2023).

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