Cell Rep｜華子春/徐運/吳樂陽開發一體化細胞創新療法，實現溶瘤細菌與促炎因子可控釋放、雙相抗癌

以巨噬細胞為基礎的工程化療法在癌癥治療領域展現出潛力，但仍面臨若干關鍵限制：藥物釋放過程緩慢且難以控制，存在巨噬細胞被重編程為促 癌 表型的風險。此外，該類細胞的載藥能力有限，為實現有效的抗腫瘤效果，常常需要輸注大量工程化巨噬細胞（劑量可達 10 8 / kg ）。這些因素共同制約了該療法的進一步開發與臨床轉化。理想的細胞介導抗癌策略應具備可控性、易操作性以及持久療效。與常規藥物因時間推移而逐漸降解的特性不同，溶瘤細菌 （ 如減毒鼠傷寒沙門氏菌 ） 能夠在腫瘤內部 特異性 增殖，并易于通過基因工程進行改造。同時，外源性細菌被認為可為巨噬細胞提供持續且強效的激活信號。因此，將巨噬細胞治療與細菌療法相結合，有望克服傳統細胞療法所面臨的諸多挑戰，為腫瘤治療提供新的可行路徑。

南京大學華子春 / 吳樂陽團隊發現細菌 HtrA 蛋白 是其 抗癌 關鍵效應蛋白 ， 細菌可誘導瘤內巨噬細胞焦亡進行抗癌治療 。 并 開發出多個具有自主知識產權的溶瘤菌株，部分 菌株 已獲準開展研究者發起的臨床研究。團隊進一步聚焦于細菌藥物的智能精準遞送新策略， 基于溶瘤細菌與巨噬細胞的天然相互關系 ， 開創 “細胞 - 細菌 - 抗體”一體化的免疫細胞 創新 藥物，實現對原位乳腺癌、黑色素瘤等腫瘤的精準瘤內藥物釋放。該策略有效避免了細菌藥物大量暴露所帶來的安全隱患。然而，如何實現巨噬細胞對裝載細菌在瘤內的可控釋放，以及闡明此類一體化 細胞 藥物的抗癌機制，仍是當前面臨的關鍵挑戰。

近日，南京大學華子春教授、吳樂陽研究員聯合南京大學附屬鼓樓醫院徐運教授，在Cell Reports上發表了題為Controlled pyroptosis of engineered macrophages enables biphasic antitumor via the release of oncolytic bacteria and inflammatory signals的研究論文。該研究創新性地構建了一種熱誘導巨噬細胞自溶解系統，并據此開發了用于腫瘤治療的“巨噬細胞-微生物封裝炸彈”（MME-Bomb）。MME-Bomb是一種裝載吲哚菁綠納米顆粒與新型減毒沙門氏菌株的工程化巨噬細胞載體，能通過光控技術精確調控抗腫瘤反應，為臨床精準免疫治療的設計提供了新的技術路徑。

為構建熱誘導自溶型巨噬細胞，研究團隊首先設計了一套合成的熱響應基因回路，該回路由熱休克蛋白啟動子（ pHSP ）與細胞焦亡效應蛋白 Gasdermin D 的 N 端結構域 （ GSDMD - N ）組成。 GSDMD - N 可誘導細胞膜穿孔，進而引起細胞焦亡性裂解 與 內容物釋放。隨后，研究人員在工程化巨噬細胞內共裝載 光敏 劑吲哚菁綠（ ICG ）及耐熱型減毒沙門氏菌株 DLV 。在近紅外光照射下， ICG 將光能轉化為熱能，觸發巨噬細胞發生可控的焦亡并裂解，從而實現對其胞內細菌的精準、快速釋放。

實驗結果表明，基于該焦亡機制的細胞裂解使細菌釋放效率提升 8.3 倍，同時伴隨大量促炎細胞因子的迅速 釋放 。瘤內釋放的細菌能夠快速增殖，并與急劇升高的促炎細胞因子協同作用，強力激活腫瘤局部免疫應答， 最終實現 了 MME - Bomb 的 穩定 、 持久 、 精準抗癌 。在多種臨床前腫瘤模型中， MME - Bomb 均顯著降低了小鼠的腫瘤負荷，并 延長 了荷瘤小鼠的生存 周期 。

總之 ，本研究成功開發了一種光熱調控的 一體化細胞抗癌（ MME - Bomb ） 策略。單次注射 MME - Bomb 即可產生強大而持久的抗腫瘤療效 ，有望突破傳統細胞療法的關鍵局限，為腫瘤治療開辟具有轉化潛力的新方向 。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725016900

制版人：十一

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