Mol Cell?|?袁健/譚敏佳團隊揭示琥珀酰化修飾調控同源重組修復新機制

基因組不穩定性與代謝重編程是腫瘤發生發展的兩大核心 特征 ，前者驅動基因層面的惡性突變， 突破細胞增殖與凋亡的調控屏障， 后者重塑物質能量代謝網絡、介導 三羧酸 循環 （ TCA ） 等核心通路異常，為腫瘤惡性表型奠定代謝基礎。 但關于 二者 是否存在直接交互調控機制，協同驅動 腫瘤惡性演進 ，是 亟待 深入闡明的 關鍵科學問題 。

2 026 年 2 月1 1 日，同濟大學醫學院 袁健 教授團隊聯合 中國科學院上海藥物研究所 譚敏佳 研究員 團隊 ，在Molecular Cell雜志在線發表題為RAD51 Succinylation Regulates Homologous Recombination and Contributes tothe Chemosensitivity in Cancer的研究論文。該研究發現，三羧酸循環（TCA）關鍵代謝物琥珀酰輔酶A能誘導同源重組修復（H R ）通路核心蛋白RAD51發生琥珀酰修飾，該琥珀酰化抑制同源重組修復的效率，進而促進了腫瘤對順鉑和奧拉帕尼的敏感性。

研究團隊首先對T CGA 數據庫中的乳腺癌樣本進行了H RD (HR deficiency s c ore) 分析，結果發現琥珀酰Co A 上游基因 OGDH 和D LD 與H RD 正相關，相反，琥珀酰Co A 下游基因 SUCLG2 和S UCLA2 與H RD 負相關，這提示琥珀酰 C o A 可能抑制H R ，隨后使用H R 報告系統， γ H2AX 染色，R AD51 foci和I R 照射后的小鼠組織染色等方式驗證了琥珀酰Co A 抑制了H R 。

研究團隊進一步篩選發現，R AD51 是H R 通路發生琥珀酰化修飾的主要蛋白，該修飾由琥珀酰化轉移酶O XCT1 和去琥珀酰化酶H DAC11 調控。質譜分析揭示，R AD51 琥珀酰化修飾位點是K 285 ，并據此構建了特異性識別該位點的抗體，證實了R AD51 K285 位點的琥珀酰化抑制R AD51 foci，與B RCA2 的互作和H R 效率，并可以增強腫瘤對化療的敏感性。此外，D NA 損傷會抑制R AD51 琥珀酰化，這是由于H DAC11 T5 磷酸化，使H DAC11 與R AD51 互作增強，進而增強了R AD51 去琥珀酰化。

鑒于 RAD51高琥珀酰化的腫瘤會表現出同源重組修復缺陷這一BRCAness表型， 提示 RAD51 琥珀酰化水平可作為 PARP 抑制劑治療的新型潛在分子標志物 。 此外，基于該機制 ，研究團隊設計了模擬多肽 阻斷H DAC11-RAD51 互作 ， 提高 RAD51琥珀酰化抑制同源重組修復， 發現將該多肽 聯合化療藥物 具有很好協同殺傷腫瘤 細胞 的效果 ， 為 克服腫瘤細胞化療耐藥 提供了新的策略 。

綜上，本研究揭示了HR核心蛋白RAD51 K285位點的琥珀酰化抑制同源重組修復的分子機制，同時提出了多肽靶向提高RAD51 琥珀酰化以克服腫瘤耐藥的新型策略。這不僅為深入理解腫瘤代謝重編程與基因組不穩定性 之間 的交互 調控協同 驅動腫瘤發生發展提供了新的理論依據，也為腫瘤 的 治療 提供了 新 的 思路。

本研究的通訊作者為同濟大學 醫學院癌癥中心/ 附屬東方醫院袁健教授、同濟大學 醫學院癌癥中心/ 附屬上海市第四人民醫院陳玉平教授 、 同濟大學 醫學院癌癥中心/ 附屬 普陀人民醫院吳錦歡副教授 及 中國科學院上海藥物研究所譚敏佳研究員 。同濟大學附屬東方醫院 博士研究生 王喆 、 同濟大學附屬上海市第四人民醫院金明朋博士 、 同濟大學 醫學院癌癥中心質譜平臺/ 附屬上海市第四人民醫院翟琳輝副教授 及 同濟大學附屬東方醫院黃秉松博士為共同第一作者。研究得到了美國梅奧醫學中心樓振昆教授、 法國居里研究所 Chun-Long Chen教授以及中國醫學科學院北京協和醫學院李珂教授的大力支持。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.020

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！