JCI丨路芳慧團隊發現膠質母細胞瘤聯合免疫治療新策略

膠質母細胞瘤（ Glioblastoma multiforme ， GBM ） 是成人最常見、也最具侵襲性的原發性腦腫瘤之一。即便接受最大范圍手術切除聯合放化療，患者中位生存期仍僅約 15 個月，預后極差。作為典型的免疫學“冷腫瘤”， GBM 以免疫細胞浸潤稀少、免疫微環境抑制性強為特征，長期被認為幾乎不可能從免疫治療中獲益。然而，近年的研究正在逐步打破這一認知。一項針對東亞 GBM 患者隊列研究中發現存在一類具有高免疫浸潤和 IFN- γ 信號激活特征的“免疫調節亞型”【1】；另一項單臂前瞻性 I/II 期臨床試驗顯示，抗 PD-L1 治療在新診斷 GBM 中的生存獲益與間質亞型密切相關【2】。這些發現共同提示： GBM 并非天然“免疫不可及”，而是存在可被重新喚醒的患者亞群。 那么 GBM 究竟如何主動塑造其 “ 免疫荒漠 ” 特征？哪些關鍵因子在決定免疫浸潤與免疫治療反應中發揮核心作用？ 回答這些問題，是破解 GBM 免疫治療 不響應 、 開發 聯合治療策略的關鍵。

在 GBM 中，腫瘤干細胞（ glioma stem cells ， GSCs ） 被認為是腫瘤起始、進展、耐藥和復發的“源頭細胞”，同時也是重塑免疫微環境、推動免疫逃逸的重要操縱者。目前， CD133 、 SOX2 等經典 GSC 標志物雖被廣泛報道，但臨床轉化始終受制于兩大瓶頸：一方面，廣譜標志物缺乏腫瘤特異性，難以實現精準干預；另一方面， GBM 特異性 GSC 標志物的功能異質性及其與免疫治療反應之間的關系仍不清楚，嚴重限制了聯合治療策略的應用。轉錄因子 OLIG2 是 GBM-GSCs 中高度特異的核心標志物。此前，路芳慧研究員所在團隊已系統闡明 OLIG2 在 GBM 起始和惡性進展中的關鍵驅動作用【3】，提示其具備重要的治療靶點潛力，但其是否直接參與 GBM 的免疫逃逸機制，仍有待揭示。

近日 ，重慶醫科大學附屬第二醫院路芳慧團隊在The Journal of Clinical Investigation發表研究論文Oligodendrocyte transcription factor 2 orchestrates glioblastoma immune evasion by suppressing CXCL10 and CD8+T cell activation，系統揭示了OLIG2驅動GBM免疫逃逸并介導免疫治療耐藥的分子機制。 研究發現 OLIG2 通過招募組蛋白去乙酰化酶 HDAC7 ， 形成轉錄抑制復合物，直接抑制關鍵趨化因子 CXCL10 的表達，從而限制 CD8? T 細胞募集與激活，塑造免疫抑制性腫瘤微環境。更重要的是，遺傳或藥理學抑制 OLIG2 可顯著增強 PD-L1 抑制劑的抗腫瘤療效，為 GBM 的聯合免疫治療提供了新的突破口。

1. OLIG2 是 GBM 免疫抑制微環境的核心塑造因子 ： 臨床數據與實驗模型證實， OLIG2 高表達顯著降低 CD8? T 細胞的浸潤與活化，同時促進免疫抑制性巨噬細胞增多并抑制干 IFN -γ 相關通路。敲除 OLIG2 可逆轉上述免疫抑制表型。

2.OLIG2/HDAC7 復合物抑制 CXCL10 轉錄： 機制上， OLIG2 通過直接結合 CXCL10 基因轉錄調控區并招募 HDAC7 ，形成轉錄抑制復合體，從表觀遺傳層面顯著下調 CXCL10 的表達。

3. CXCL10 重塑 GBM 免疫微環境： CXCL10 不僅促進 CD8? T 細胞向腫瘤部位的募集、激活并發揮殺傷功能。還可通過 CXCR3 受體作用于腫瘤相關巨噬細胞，抑制 STAT3 信號通路，限制其向免疫抑制性 M2 表型分化。

4. 靶向 OLIG2 可顯著增強免疫治療療效： 臨床分析表明， OLIG2 高表達與患者對免疫檢查點抑制劑響應不佳相關。在動物實驗中，抑制 OLIG2 （基因敲除或抑制劑 CT-179 ）能顯著提升 PD-L1 抑制劑的療效，抑制腫瘤生長、延長生存期，并增加功能性效應 T 細胞比例。

本研究揭示了 OLIG2-HDAC7-CXCL10 軸作為 GBM 免疫逃逸與免疫治療耐藥的關鍵通路，首次將 GSC 核心轉錄因子 OLIG2 直接與 GBM 免疫微環境重塑和免疫治療響應聯系起來，該研究不僅 確立了 OLIG2 作為潛在 生物標志物和治療靶點的價值，也 GBM 的聯合免疫治療 策略提供了清晰而可操作的分子依據。

重慶醫科大學附屬第二醫院 博士研究生 張信春、薛謹江，以及 碩士研究生 趙存燕、曾陳秋月為該論文共同第一作者；重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤科路芳慧研究員、重慶醫科大學附屬第一醫院神經外科唐兆華副主任醫師、重慶醫科大學基礎醫學院鄧婭琦副研究員為該論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/195556

制版人：十一

參考文獻

1 . Zhong S, et al. Genomic landscape and immunological profile of glioblastoma in East Asian patien.Cell Reports Medicine. 2025;6(8).

2. Weathers S-P, et al. Improved overall survival in an anti-PD-L1 treated cohort of newly diagnosed glioblastoma patients is associated with distinct immune, mutation, and gut microbiome features: a single arm prospective phase I/II trial.Nature communications.2025;16(1).

3. Lu F, et al. Olig2-Dependent Reciprocal Shift in PDGF and EGF Receptor Signaling Regulates Tumor Phenotype and Mitotic Growth in Malignant Glioma.Cancer Cell.2016;29(5):669-83.

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